氰基在药物分子设计中的应用.pdf

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1、有机化学万方数据ChineseJournaIOfOrganicChemistry氰基在药物分子设计中的应用王江柳红术(中国科学院}i海药物研究所新药研究国家重点实验审f：海201203)REVIEW摘要含氰基药物在临床治疗药物巾【上‘有相当比重．将氰基苯团引入到小分子药物中是药物化学结构改造的重要研究策略之一．综述了氰基在药物分子设计叶1的应用，氰基的引入uT以调节小分『-药物的物理化学特性，改变小分『，的药代动力学性质，提高药物的生物利用度；通过氢键相日：作用、jL价相7i作用、偶极棚日．作用以及兀一7[相7t竹：用增强配体与靶标蛋r1的相互结合能力以及对其它靶标蛋}’j的选

2、择。PF；H时，氰基是羰基、卤素等多种官能圳的生物电r等排休：将氰基引入到药物小分j{二当中，可以通过『j『l断易代谢位点进『『1J提高药物代谢稳定性等．关键词氰基；药物设计；结构优化App

3、-catIOnOfNitrIIeInDrugDesignWang，JiangLiu，Hong木峪tn把KeyL曲orntory嘭DrugRes锄rch，Shnnghd{Ins{ittl把时M矾erinMedi∞Acndemy西Sciences，Shnnghni20)20孙AbstractNitrile—containingcompoundscompriseasubstantialpropo

4、rtioninthetherapeuticdmgs．Itisanimportantstrategytointroducenitrilesubstituteinthesmallmoleculeforsnucture-basedmedicinalchemistry．Theapplicationofnitrileindrugdesignisreviewed．ThenitrilecanmodulatethephysicochemicalandpharmacokineticpropeniestoimproVebioaVailability，enhancemeselectivitiesan

5、dbindingaffinitytotargetproteinsbyhydmgenbondinteractions，coValentinteractions，polarin—teractions，and7c一7[interactions．Meanwhile，then㈦leactsasbioisostereofvariousfunctionalgroupssuchascarbonylandhalogengmups．Inaddition，introducingthenitriletodnlgm01eculescanblockmetabolicallylabilesitestoinc

6、reasethemeta—bolicstabilityofd11lgs．Keywordsnitrile；dnlgdesign；leadoptimization目前，许多临床使用的药物中都含有氰荩皋团．氰基是具有较强极性的碳氮叁键，具有较强的吸电『-性质，其体积仅为甲基的1／8，因此，氰基能够深入到靶标蛋白深处与活性部位的关键氨基酸残基形成氢键相互作用．氰基还是良好的氢键受体，通常与靶标蛋白巾的丝氨酸和精氨酸形成氢键相可-作用；旧时，氰摹是羰皋、卤素等多种官能团的牛物电了等排体，将氰基引入到药物小分了、与Ifl。能够改变小分了的物理化学性质，增强药物小分了与靶标蛋白的相互作用，提

7、高药效；氰基还可以作为代谢阻断位点，抑制小分子发牛氧化代谢，提高化合物在体内的代谢稳定性．鉴于以上特点，氰基基闭已经被广泛应用于药物小分子的结构修饰与改造中，药物设计中的氰基取代策略已经成为先导化合物结构优化的重要研究策略之一[1J．同前，临床应用的含氰基代表药物包括抗糖尿病药物二肽暴肽酶lV抑制剂沙格列汀(Saxagliptin，1)I引、心力衰竭治疗药物磷酸二酯酶抑制剂米力农(M㈦none，2)pJ、降血压药物钙通道拮抗剂维拉帕米(verapamil，3)f4]、痛风性关节炎治疗药物黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦(Febuxostat，4)■艾滋病治疗药物非核苷逆转录酶抑制剂依

8、曲韦林(Etravirine，51【6】以及前列腺癌治疗药物雄激素受体拈抗剂比膏鲁胺(Bicalutamide，6)[71等(Chart1)．摹丁-氰基存药物设计中的重要应}}j，本义卜要综述了氰基在改变小分『-理化性质；通过氮键作用、共价键作用、偶极相可作件j和兀一兀椭与：作用增强‘j靶标蛋白的结合能力：作为羰基、喀f素等多种官能幽的牛物电r等排体进行小分于结构优化；以及提高代澍稳定性等几个方断在药物设计‘中的应用．+E-mail：hliu@mailshcncac．cnReceivedFe