分子靶向药物在肝癌治疗中的应用

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1、分子靶向药物在肝癌治疗中的应用大连六院介入科李本科内容提要一、分子靶向药物概述二、索拉菲尼在肝癌内科治疗中的应用三、TACE联合索拉非尼治疗肝细胞癌BCLC分期是临床上最常用的分期系统射频消融术0期PST0,Child–PughA级极早期（0）1HCC<2cm原位癌早期(A)1个HCC或3个结节<3cm，PST0晚期(C)门脉侵犯，N1,M1,PST1–2终末期(D)肝移植TACE手术切除对症治疗根治疗法姑息疗法相关疾病有无3个结节≤3cm升高正常1个HCC门脉压力/胆红素D期PST>2,Child–PughC级HCC中期(B)多结节，PST0A–C期PST0

2、–2,Child–PughA–B级索拉非尼FornerA,etal.SeminLiverDis.2010;30:61-74.EASL,etal..JHepatol.2012Apr;56(4):908-43.BruixJ,etal.2011;53(3):1020-2.VerslypeC,etal.AnnOncol.2012;23Suppl7:vii41-8.一、分子靶向药物概述什么是靶向治疗？在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内以后特异性地选择与这些致癌位点相结

3、合并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。传统化疗的缺点对肿瘤细胞的非特异性杀伤肿瘤细胞的耐药疗效提高不明显对某些类型肿瘤的治疗力不从心毒副反应明显1234选择性杀伤作用肿瘤细胞具有更高的疗效对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对耐药性细胞的杀伤作用靶向药物优点靶向药物与化疗药物的协同作用以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞清除微小残留病灶理想的靶向抗肿瘤药物

4、与靶分子高特异性结合与靶分子结合时呈高亲合力分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应具有生物相关性在重要的器官和组织中无明显表达是一种对恶性表型非常重要的大分子能在临床标本中重复检测与临床结果具有明显相关性12345理想的肿瘤靶点索拉非尼（Sorafinib，多吉美）2005年12月20日，美国FDA快速批准索拉非尼作为晚期肾癌的治疗药物，成为13年来美国FDA批准的第一个治疗肾癌的药物。是目前世界上第一个被批准应用于临床的一个多靶点的靶向治疗药物作用机制：

5、是一种多重激酶抑制剂，能抑制丝氨酸/苏氨酸激酶Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多种受体的酪氨酸激酶，（1）抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长；（2）通过抑制VEGFR、PDGFR阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。治疗不能手术的晚期肾细胞癌。治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。临床适应症用法用量推荐剂量：推荐服用索拉非尼为每次0.4g，每日两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。治疗时间：应持续治疗直至患者不能临床受益或不能耐受的毒性反应索拉非尼的最高剂量为0.8g每日两次，在此剂量下所观察导的主要不良反应

6、为腹泻和皮肤毒副反应。用药注意事项高脂饮食可使索拉非尼生物利用度降低29%。告知患者最好空腹服药。若患者忘记服药，下一次服药时也无需加大剂量。手足综合征和皮疹是服用索拉非尼最常见的不良反应，多为1到2级，且多于服药6周内出现。索拉非尼主要是经肝脏消除，其在肝功能严重受损的患者中的暴露量会升高。二、索拉菲尼在肝癌规范内科治疗中的地位基础病治疗分子靶向治疗系统化疗中医药治疗其他治疗HCC治疗棘手的重要原因：同一脏器同时存在性质截然不同的两种疾病我国HCC患者大多数具有乙肝和肝硬化背景，确诊时往往已达晚期，不能手术、消融或TACE治疗，即使可以手术，术后复发率也较高

7、，长期生存率低，因此,有必要积极采用多种方法综合治疗，包括系统治疗肝癌数据来源于2008-2009年中国肝癌特征和治疗现状调研结果有肝脏疾病78%无肝脏疾病22%基础疾病治疗在HCC选择治疗方法时，应该强调对于基础肝病（慢性乙型肝炎、肝硬化和肝功能障碍）的治疗在进行手术切除或肝移植、局部消融、TAI/TACE、放疗以及系统治疗（分子靶向药物治疗和化疗）时，宜注意检查和监测病毒载量，可以考虑预防性应用抗病毒药物；同时，在肝切除术后，也提倡进行规范的抗病毒治疗肝癌发病机制复杂其发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关多个关键性

8、环节是进行分子靶向治疗的理论基础和重要