饮食植物化学与癌症预防培训讲义.ppt

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1、饮食植物化学与癌症预防：阻止癌症的起始和发展中核因子相关因子-2信号，表观遗传学，以及细胞死亡机制姓名：郭林峰学号：2120707717专业：药物化学论文目录1.前言2.阻止癌症的发生：饮食植物化学介导的氧化应激和防御系统3.阻止癌症的发展：饮食植物化学物质激活信号通路4.饮食植物化学物质和核转录相关因子(NF-E2)的药物基因组学5.核转录相关因子(NF-E2)的敲除模型6.晚期肿瘤细胞中核转录相关因子(NF-E2)的基因突变7.癌症中的表观遗传改变8.癌症干细胞9.结论与展望论文背景植物化学物质：植物中除了含有

2、维生素和矿物质，还含有一些植物性化学物（phytochemicals），对人体健康具有重要的作用。目前已知的植物化学物主要有：膳食纤维、植物多糖、植物甾醇、酚类化合物、萜类化合物及有机硫化合物等。大量的流行病学调查结果证明，在蔬菜和水果中含有一些生物活性物质，它们具保护人类预防诸如心血管疾病和癌症等慢性病的作用，因此又重新引起了营养科学工作者对植物化学物的兴趣。植物化学物质的癌症化学预防机制已成为关注的热点。论文内容1.前言（Introduction）伴随着细胞、分子基因组学的发展以及体内转基因和基因敲除动物模型的

3、出现，近年来涌现出大量有关植物化学物质在实验动物模型体内及体外的生物活性研究，这些植物化学物质在进入细胞后，具有直接清除自由基的作用，也可以产生“化学电压力信号”，触发相关的细胞蛋白转导通路信号。其中包括活化核因子相关因子2（Nrf2），Keleh样ECH联合蛋白1等。进而激活诱导的细胞防御机制，包括II相阶段解毒酶，III相转运，抗氧化应激蛋白，和其他应激-防御分子，从而保护正常细胞不被活性氧（ROS）和活性氮（RNS）和反应活性代谢物损伤。2.阻止癌症的发生：饮食植物化学介导的氧化应激和防御系统2.1氧化应激与

4、癌症氧化应激指的是细胞呼吸在利用氧产生ATP时,氧衍生的自由基或活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)的产生及其作用超过了对其清除的能力,这种因氧化还原失衡对组织、细胞造成的损害称为氧化应激。活性氧和活性氮的产生是人体维持平衡的重要的代谢过程，癌症的发病机制与反应性氧分子及自由基的存在有关，当这种平衡被破坏是，ROS可引起细胞内脂质过氧化反应,影响细胞膜通透性和流动性,进一步引起蛋白变性和DNA损伤等。正常细胞发展到恶性肿瘤细胞的整过过程2.2核因子相关因子2，Kelch样ECH相关蛋白1，I

5、I相解毒酶和抗氧化酶越来越多的研究表明,核转录相关因子(NF-E2)-relatedfactor2作为机体重要的防御转录因子,在氧化应激等刺激下可与Keleh样ECH联合蛋白1(Kelch-likeECHassociatedprotein1，Keap1)解离进入胞核,启动II相解毒酶及抗氧化酶基因的表达,抵抗氧化应激、有毒物质等侵害,增强肝细胞解毒和抗氧化的能力,进而发挥保护肝脏正常结构和功能的作用。核因子相关因子(NF-E2)-relatedfactor2作为新近发现的转录因子,几乎存在于各种细胞中,研究表明，该

6、因子通过调节肝内细胞抗氧化酶和II相解毒酶,如NADPH醌氧化还原酶l等的表达来发挥抗氧化应激、减轻肝脏炎症、抗肝细胞凋亡等作用。2.3丝裂原活化蛋白激酶信号级联丝裂素活化蛋白激酶(MAPKs)作为各种胞外信号转换通过串行磷酸化的级联和激活的转录因子，转换成各种细胞外信号到细胞内反应。MAPKs参与了细胞增殖、分化、细胞凋亡的调控。2.4--2.5核转录相关因子(NF-E2)活性及调节，植物化学物质介导调节核转录相关因子(NF-E2)活性核转录相关因子(NF-E2)调节机制——正常情况下，NF-E2的半衰期较短,在

7、胞浆中会因泛素化而被降解。其中Keap1介导了NF-E2在胞浆及胞核间的循环及泛素化降解,它是维持NF-E2在胞浆内的低浓度及低转录活性重要调节因子Keap1位于胞浆中,是一个富含半胱氨酸的胞浆蛋白,生理状态下，Keap1通过与NF-E2的Neh2结构域相偶连,形成Cul3-Rbx-Keap1复合体,并将NF-E2带往蛋白酶体进行特异性泛素化降解,使得N成受到抑制,处于低转录活性状态。饮食植物化学物质诱导的三条激酶通路以及通路中的可能产生的影响（细胞增殖、分化、凋亡）2.6糖原合酶激酶-3信号级联和核因子相关因子2

8、活性调节糖原合成酶激酶3（GSK-3）调节激酶蛋白质周转细胞的信号转导，最终调节多种细胞生化过程，包括细胞增殖，分化，凋亡，以及炎症和肿瘤。2.7转录-3信号级联中的信号转导和化学预防信号转导和转录激活-3（STAT3）是STAT家族中的一员，另外还有STAT1、STAT2、STAT4、STAT5A、STAT5B、STAT6。STAT3是EGFR、IL6/J