细胞凋亡的死亡受体途径PPT.ppt

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1、细胞凋亡的死亡受体途径报告组成员：李超楠宋正星二0一四年12月29日死亡受体：Fas、FasL是Fas的配体DD(deathdomain)死亡结构域caspase-8凋亡蛋白酶8，又称半胱天冬酶DED（Deatheffectordomain）死亡效应区FADD（Fas-associateddeathdomain）死亡结构域结合蛋白DISC（death-inducingsignalingcomplex）死亡诱导信号复合体一、细胞凋亡（Apoptosis）Apo-离开Ptosis落下PCD(programmedcelldeath)细胞凋亡在多细胞生物

2、的个体发育和机体内稳态平衡的维持中起着重要作用。凋亡规律一旦失常,机体将出现病理现象。二、死亡受体细胞凋亡的死亡受体(deathreceptor,DR)途径是一条主要的细胞凋亡调控途径。（1）细胞表面的死亡受体在细胞凋亡过程中发挥重要作用,它们通过结合特定的死亡配体而诱导细胞凋亡。这些死亡受体在与配体结合后的几秒钟之内,可激活效应分子天冬蛋白酶(caspase),并在几小时之内诱导凋亡发生。（2）死亡受体家族的发现与肿瘤的治疗密切相关，人们注意到某些肿瘤患者在受到细菌急性感染时肿瘤会自然消退。人们从细菌中分离到一种使肿瘤消退的毒素，即细菌内毒素(

3、endotoxin)。用这种内毒素处理过的小鼠血液含有诱导肿瘤坏死的因子，不久揭开了对TNF受体膜蛋白超家族的研究。死亡受体均属于肿瘤坏死因子受体(TNFＲ)超家族的成员。（3）死亡受体家族成员特点其共同特点是具有富含Cys的胞外结构域和胞内死亡结构域DD(deathdomain)。DD使死亡信号得以进一步传递启动凋亡，为本途径的始动效应区。（4）几种典型的死亡受体Fas、TNFR1、TNFR2、DR3、DR4和DR5等。1、Fas和FasL（1）Fas和FasL是细胞表面转膜蛋白，由胞浆的C末端区、跨膜区、胞膜外的N末端区三部分组成。Fas胞内

4、区含有死亡结构域DD，在传递凋亡信号中发挥关键性作用。（2）FasL是Fas的配体，膜结合型的FasL(mFasL)可被金属蛋白酶介导的蛋白水解作用产生可溶性的FasL(sFasL)，而三聚化的sFasL才具有功能。三、Fas/FasL死亡受体途径2、Fas/FasL受体途径的作用①细胞免疫反应结束时，除去活化的T细胞。②细胞毒T淋巴细胞和天然杀伤细胞杀死靶细胞③在一些免疫豁免器官(如眼睛)中杀死炎症细胞。3、Fas/FasL介导细胞凋亡的调控途径（1）Fas/FasL诱导细胞凋亡是Fas受体与FasL三聚体结合，,每一个FasL三聚体分子可结合

5、3个Fas分子。因为死亡结构域有与另一个死亡结构域结合的倾向,所以Fas的受体死亡结构域相互聚集。（2）FADD(Fas-associateddeathdomain）是死亡结构域结合蛋白;通过自身的死亡结构域与聚集的受体死亡结构域结合。FADD还携带一个死亡效应区DED(deatheffectordomain)，通过同源相互反应可以募集到含无活性procaspase－8蛋白的DED，形成的蛋白复合物叫做DISC（death-inducingsignalingcomplex)。Procaspase－8被水解切割成有活性的caspase－8,然后激活

6、其下游效应蛋白酶使细胞走向凋亡。Figure2:Graphicillustrationshowingtheorganizationofmammalianinitiatorproteases(procaspases)havingeitherCARD(e.g.caspase-2and3)ortwoDEDs(e.g.caspase-8)associatedwithlongprodomain.Theproteolyticcleavage(shownbyarrow)takesplaceatspecificsitesduringtheproductionof

7、theactiveenzyme.Theactivesiteofacaspaseisdeterminedbythefourloops(L1-4).Monomerformofcaspasesaregenerallyformedbytwosubunits,i.e.,alarge(~17-21kDa)andasmall(~10-13kDa)subunit.Figure3:Diagrammaticviewofinitiatorprocaspase-8activation.Thezymogensofinitiatorprocaspaseexistassupp

8、ressedmonomers.Theprodomainofcaspase-8consistsoftwoDED.Thelargeandsm