去甲万古霉素最佳给药方案设计.pdf

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1、AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterDesigntheBestDosingRegimenofNorvancomycinBy：LianqiHaoSupervisor：Prof．XiaotianLiProfession：PharmacySch001ofPharmaceutialScienceApril2014原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集

2、体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：素哥裘尘墅日期：砂／手年f月／乡日学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位做作者：豸．随起吼

3、≯垆∥月压日摘要目的：通过对去甲万古霉素人体药动学(PK)和体外药效学(PD)的研究。应用crystalball软件对去甲万古霉素的药动学药效学数据进行蒙特卡洛模拟，建立去甲万古霉素PK／PD计算机模型，得到不同给药剂量下去甲万古霉素对各种细菌累计反映分数(CFR)，根据CFR的大小优化去甲万古霉素的给药方案。方法：首先在建立去甲万古霉素HPLC测定方法的基础上，进行去甲万古霉素的人体药动学研究。在筛选出的志愿者中，分别单剂量静脉滴注去甲万古霉素400mg，800mg，1600mg。采用DAS3．0软件，根据测得的血药浓度．时间数据，求得去甲万古霉素的主要药动学参数。然后应用微量二倍稀释

4、法和常量二倍稀释法，测定去甲万古霉素对金黄色葡萄球菌(MSSA)，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，屎肠球菌和粪肠球菌。表皮葡萄球菌(SE)和耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)6中细菌的MIC分布；最后应用crystalball软件，根据实验得到的药动学参数和体外抗菌实验参数(MIC分布)以AUCo．24／MIC_>400为耙值，进行1000次、5000次和10000次的MomeCarlo模拟，得到某一特定MIC之下的PTA和累积反应分数(CFR)。以PTA的大小或者以CFR_>90％时的方案作为最佳给药方案。结果：主要的药动学参数400mg，800mg，1600mg剂量组：半衰期T

5、1／2分别是3．99+0．85h、4．154-0．73h和3．82+0．86h；药物峰浓度Cmax分别是28．84+4．081．tg／ml、56．95+6．86gg／ml和123．784-18．74pg／ml；血浆药物浓度．时间曲线下面积AUCo．24分别是64．43+11．50gg．h／ml、126．34-19．53Pg．h／ml和276．084-33．09gg．h／ml；AUCo．。分别是66．044-10．88Pg．h／ml、128．324-19．22lag．h／ml和284．504-34．79lag．h／ml。主要药效学参数：去甲万古霉素对MSSA，MIC50，MIC90S手HM

6、ICrange分别是0．25gg／ml，O．5gg／ml禾H0．25-1．0gg／ml；对MRSA的MIC50。MIC90禾DMICrange分别是0．5pg／ml，1．0¨g／mlSH0．25—1．0pg／ml；对屎肠球菌MIC50，MIC90和MIC，姐鲸分别是0．25gg／ml，O．5J．tg／ml和0．25-1．0gg／ml；对粪肠球菌MIC50，MIC90和MIC，姐。。分别是0．25gg／ml，O．5gg／ml禾HO．25—1．0}tg／ml；对SE的MIC50，MIC90$1]MIC，aIlge分摘要别是2．0gg／ml，2．0gg／ml和1．0-4．0}tg／ml；对MR

7、SE而言MIC50，MIC90和MIC，锄g。分别是2．0肚∥m1，4．0pg／ml和1．0-8．0btg／ml；去甲万古霉素对各种细菌PK／PD模拟结果：对MSSA，400mg，800mg，1600mg齐lJ量组经过1000次、5000次和10000次模拟的平均CFR值分别是24．02％、71．90％和97．58％。对MRSA，400mg，800mg，1600mg齐lJ量组模拟后的平均CFR值分别是3．97％、22．37％和63．