抗生素在肝脏疾病中的应用.doc

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1、抗生素在肝脏疾病中的应用一、抗生素对肝脏毒副作用的主要机制肝脏为体内的主要代谢器官，对口服药尤然。很多抗菌药物及其代谢物可引起肝脏损害，或影响其代谢酶的功能。其机制一般可分为：1、中毒，主要由药物代谢物引起；2、过敏，与剂量大小虽无关系，但剂量大者的发生率有时较高；3、药物对代谢酶的影响。能引起肝脏损害的药物主要有四环素类、红霉素酯化物、磺胺药、抗结核药物（异烟肼、利福平等）、呋喃唑酮等，其他尚有β内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类等）、两性霉素B等。四环素静脉注射量较大或长期口服时有可能引起乌发或亚急性

2、肝细胞脂肪变性，孕妇、长期口服避孕药者、肾功能或肝功能减退者及血浆清蛋白低下者尤易发生，药物的血浓度增高为发病的主要环节。临床表现似急性病毒性肝炎，病情进展迅速，有中等度黄疸，上消化道出血及全身出血倾向等，妊娠者多早产死婴，病死率高。病理检查可见肝细胞内广泛分布小脂滴，主要为三酰甘油（甘油三脂），细胞核仍位于中心。免疫荧光检查显示四环素定位于线粒体，干扰肝细胞内蛋白质的合成，进而使脂蛋白的合成减少，加以三酰甘油的排泄受损，因而导致脂类在肝脏中沉积。红霉素的酯化物可引起胆汁淤积性黄疸，鉴于其发生率较高，

3、因此有人认为属毒性反应，但由于：1、初次发病一般在服药10～20天以后，再次用药则发病时间提前；2、发病与剂量大小无关；3、肝组织学检查偶见肝细胞坏死，主要为胆汁淤积及嗜酸性粒细胞浸润，故不少作者认为是变态反应所致。临床表现主要有黄疸、瘙痒、上腹痛，可伴有发热，上腹痛较著者可误诊为胆管疾病；恢复迅速，无后遗症，周围血象提示嗜酸粒细胞增多。大环内酯类中最易引起本病者为无味红霉素，其他台红霉素乳糖酸盐、交少霉素、罗红霉素待偶也可引起。磺胺药也有引起肝脏损害的可能，临床上出现类似肝炎的表现，肝活检示肝坏死，

4、可伴有发热、关节痛、皮疹、嗜酸粒细胞增多等。严重者可以展为急性或亚急性肝坏死。发病机制中可能毒性和变态反应两者兼而有之。抗结核药物中异烟肼、利福平、对氨水杨酸（PAS）、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺等均可引起一定肝损害，主要是毒性反应。异烟肼在肝内分解为异烟酸和乙酰肼，乙酰肼可与大分子物质以共价键结合而引起肝损害，快乙酰化者由于乙酰肼积聚较多，故发生率较高。异烟肼的肝毒性可分为轻型和肝炎型两种，前者占应用者中10％，后者约1～2％；轻型可完全无症状，仅有转氨酶升高；而肝炎型则可出现病毒性肝炎的各种表现，且往往

5、较危重。过敏反应如皮疹、关节炎等很少出现。利福平对肝脏的毒性表现为转氨酶升高、肝肿大、黄疸等，以一过性转氨酶升高最为多见；与异烟肼使用尤易发生。此外，利福平尚可与胆红素竞争蛋白结合部位，使游离胆红素增多而导致高胆红素血症。呋喃唑酮、呋喃妥因等的肝损害可能为一种免疫反应，主要表现为胆汁淤积，偶伴有散在性肝细胞坏死，多发生在用药后数周。临床上可出现发热、皮疹、黄疸、嗜酸粒细胞增多等，预后良好。两性霉素B的疗程一般较长，在过程中常可出现肝毒性如转氨酶升高、黄疸、肝肿大等，剂量圈套时尤然。很多抗菌药物如β内酰

6、胺类（青霉素类、头孢菌素类等）、氟喹诺酮类（依诺沙星、氧氟沙星等）、林可霉素类、大环内酯类（麦迪霉素、乙酰螺旋霉素、红霉素及其新衍生物罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等）、灰黄霉素等均偶可引起肝损害，表现为一过性或短暂的血清转氨酶升高。二、胆汁排泄红霉素等大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松等主要或部分由肝胆系统排泄，并有部分药物经胆汁排入肠道后重新吸收入血，形成肝肠循环。上述药物的胆汁浓度均高，可达血浓度的数倍至数十倍；氨基糖苷类和氨苄西林、哌拉西林等在胆汁中亦可达一定浓度，但氯霉素、多粘

7、菌素类、主要经肾排泄的头孢菌素类如头孢唑啉、头孢他啶等以及万古霉素等则在胆汁中的浓度很低，因此该类药物不宜作为胆系感染的首选药物，必要时氯霉素可联合其他药物用于胆系感染的治疗。病情较重者也可选用广谱青霉素类与氨基糖苷类联合，如哌拉西林联合庆大霉素；也可酌情选用新头孢菌素类，如头孢哌酮、头孢曲松等。药物胆汁/血浓度比值药物胆汁/血浓度比值青霉素0.5妥布霉素0.1～0.2氨苄西林1.0～2.0链霉素0.4～0.3哌拉西林10～15卡那霉素1.0美洛西林10头孢唑啉0.7多四环素10～20头孢噻吩0.4～

8、0.8红霉素8～25头孢氨苄0.16克林霉素2.5～3.0庆大霉素0.3～0.6氯霉素0.2头孢羟氨苄1.0氯曲南0.6头孢孟多3～4利福平100头孢呋辛0.4甲硝唑1.0头孢噻肟0.1～0.5酮康唑微量头孢他啶0.3磺胺甲恶唑0.4～0.7头孢唑肟0.1～0.3万古霉素0.5头孢哌酮10环丙沙星2.0亚胺培南8～12三、肝功能减退时抗菌药物的应用