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1、RASSF1A与胃癌关系的研究进展探讨摘要：RASSF1A基因属于一种新型的侯选肿瘤抑制基因，临床研究表明，通过该基因的失活和其启动子区甲基化以及杂合子缺失，参与细胞凋亡及多种恶性肿瘤的发牛。本文从该基因生物学特性与作用机制和胃癌的关系作一综述。关键词：RASSF1A;胃癌；关系在世界范围内，胃癌作为一种恶性肿瘤，其死亡率位居第二位，在我国，胃癌居各类恶性肿瘤Z首，它的发生及发展涉及多种因素以及多种基因［1］。相关研究表明，肿瘤的发生及发展是以癌基因的激活及抑癌基因的失活为重要基础的［2］。抑癌基因及其编码的产物功能可以概括为稳定染色体和调节细胞分化以及抑制细
2、胞增殖三个方面。此外，抑癌皋因尚有触发衰老、抑制蛋白酶的活性、诱导细胞程序性发生死亡、调节组织相容性的抗原、诱变DNA甲基化酶的活性及调节血管的主成等重要作用［3-5］o抑癌基因可以通过以下几种机制发生失活：点突变和纯合缺失，杂合缺失和启动子CpG岛的异常甲基化。临床研究己经证实［6-8］,有诸多抑癌皋因由于启动子上的CpG岛甲基化而失活，例如MGMT,RAR-3,pl6TNK4a,FHTT,ADAM23,RASSF1A,E-cadherin及VHL等，现正受到越来越多的研究人员的重视，特别是抑癌基因RASSF1A,受到广泛的关注。1RASSF1A的结构Ras
3、相关区域家族为1A,为2000年从3号染色体短臂上克隆而来的新型候选抑癌基因［9］。其cDNA序列中有6个外显子，共1873bp核昔酸，编码主要由340个氨基酸组合而成，分子量是38.8KD的蛋白质。研究发现［10］,该基因和多种肿瘤的发生及发展有着极为密切的关系，近来一些学者对其于多种肿瘤中的表达情况、失活原因和生物学性状及抑癌机制等进行了系统研究，初步确认了该慕因的抑癌作用。2RASSF1A的抑癌机制RASSF1A属于抑癌基因的作用机制尚未明确。目前研究认为，RAS基因既有促进生长增殖的重要作用，也有抑制生长和促进细胞凋亡及衰老的功能oRASSFlA可能为
4、Ras下游信号转导中的一种效应物［11］,和Ras蛋白以三磷酸鸟昔依赖的形式发生相互作用而表现出受体活性，从而诱导细胞凋亡。冃前临床研究已证实［12］,活化的Ras可能会由于与一系列不同的下游效应分子发生相互作用而具备两种不同的功能：既可促进细胞生长及分化，也可通过诱发细胞发生休眠而诱导其终末分化并凋亡进而抑制细胞的生长。RASSF1A蛋白于分裂阶段主要分布在细胞微管，而在有丝分裂阶段则分布于细胞中心体及纺锤体。在细胞周期中及微管相结合时可增强微管蛋白的稳定性，也可控制有丝分裂。RASSF1A蛋白也可以对细胞有丝分裂周期素的稳定性进行调节，可抑制A卩C磷酸化的
5、活性，从而致使细胞有丝分裂在中后期发生停滞。相关研究表明［13］,于Rb信号传导通路时，RASSF1A蛋白可能为一种参与细胞周期调控的一种重要的抑制蛋白，可以通过多种途径抑制细胞的生长，从而促进细胞的凋亡及衰老。1RASSF1A失活机制及其原因现已知的RASSF1A的失活机制主要有：RASSF1A启动子甲基化和纯合子的缺失及朵合性的丢失，主要是以启动子的甲基化为主［14］。3.1RASSF1A启动子的甲基化现有的临床研究已经证实［15］,RASSF1A于肺癌等癌肿中的表达失活的机制为由于其启动子区的CpG岛的特异性发生高甲基化所致。而启动子CpG岛的甲基化会致
6、使甲基化CpG与蛋白相结合，从而阻断了转录因子结合至启动子Z上。大量的临床研究证实，RASSF1A启动子发生超甲基化在肿瘤中比较普遍，该比率在小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及乳癌细胞系中可高达100%和63%以及64%,而在原发性非小细胞的肺癌和乳癌中的比例则分别为30%与49%,同时，非恶性肺组织中无甲基化现象oRASSFlA在各种恶性肿瘤中发生突变的概率较低，不及10%［16］。宙此可见，RASSFIA在肿瘤屮的表达失活主要是由于其启动了区CpG岛的特异性发生高甲基化所致，而并不是由RASS-FTA的基因发生突变所致。近年来的许多相关研究已经表明，DNA甲基化
7、机制属于肿瘤抑癌基因发生失活的主要途径。而病毒感染则是导致粘膜上皮的细胞出现RASSF1A的超甲基化的重要原因之一。有学者研究发现［17］,在宫颈癌细胞中，RASSF1A甲基化失活和HPV感染属于互斥事件，即呈负相关的关系。而在HPV表达阳性的宫颈癌细胞中也存在着RASSF1A启动子的甲基化发生失活的现象，但在HPV表达阴性的宫颈癌细胞中却表达出RASSFlAmRNA,这表明HPV阳性和RASSF1A为负相关的关系。这一研究结果提示，IIPV致使肿瘤的发生可能和RASSF1A肿瘤抑制基因发生界常甲基化密切相关。RASSF1A甲基化在恶性间皮细胞瘤和胃癌中分别与
8、肉瘤病毒40和EB病毒的感染有关，进一
