病毒的抗体依赖性增强作用机制.doc

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1、病毒的抗体依赖性增强作用摘要：抗体依赖性增强(ADE)作用是指某些病毒在相应抗体协助下复制或感染能力显著增强的现象。抗体介导病毒感染的敏感性增强的例子已经被很多种不同病毒属的感染证明。有充分的理由相信在一方面保护免疫的诱导作用和另一方面增强敏感性的诱导作用之间存在微妙的平衡。ADE作用的存在，使常规疫苗免疫来防制这类病毒病常常难以奏效。近年来．关于病毒感染的抗体依赖性增强作用的机制研究取得了很大的进步，对有ADE现象病毒疫苗的研发具有十分重大的意义。关键字：病毒，ADE，机制，途径，研究意义1、ADE的作用病毒感染都是从黏附于细胞表面开始的，黏附是通过病毒表面蛋白与靶细胞上特异性受

2、体和配体分子的相互作用来完成的。病毒表面蛋白的特异性抗体常常可以阻抑这一步骤，将病毒“中和”，使其失去感染细胞的能力。然而在有些情况下，抗体在病毒感染过程中却发挥相反的作用。它们协助病毒进入靶细胞，提高感染率，这一现象就是抗体依赖性增强作用。ADE作用最早由Hawkes在20世纪60年代报道。直到70年代中期，人们在研究登革热病毒时才明确了ADE作用与致病性之间的关系。自此以后，在多个科属的40余种病毒的感染中发现有ADE作用的存在。这些病毒大多数表现为嗜好在巨噬细胞中繁殖和容易引发宿主的持续性感染，用常规疫苗免疫来防治这类具有ADE效应的病毒病时常常难以奏效。2、感染时存在ADE

3、作用的病毒Hawkes等在1964年报道，黄病毒科的日本脑炎病毒、西尼罗病毒和墨累谷脑炎病毒在相应鸡抗血清存在的情况下，对鸡胚成纤维细胞的感染性增强，但对猪肾细胞的感染性没有影响，这是有关ADE作用的首篇报道。后来证实是血清中的IgG介导诱发了ADE作用，但机理却不清楚。随后在多个科属的病毒中发现了ADE作用，这些病毒基因组或为DNA、或为RNA，或为单链、或为双链，囊膜也是或有或无，但它们大多表现为嗜好在巨噬细胞中繁殖和容易引发宿主的持续性感染。现将已经发现的具有ADE作用的病毒[1]。汇总如下：3、ADE的作用机制ADE作用的具体作用靶细胞多为成熟的单核一巨噬细胞系，其他抗原呈

4、递细胞(APC)，某些正常T细胞，B细胞或EB病毒／巨细胞病毒(CMV)转染的T、B细胞系以及其他一些幼稚细胞系等。这些细胞共同的特点是大多有一些相关受体。而这些受体又是某些病毒感染和扩增的捷径—借助各类特异的受体一配体反应，提高病毒与靶细胞结合的概率，而表现出ADE效应。据推测，这些ADE相关病毒上可能存在不同的抗原表位，有些表位诱导中和性抗体，有些表位刺激增强性抗体。Prrsv中可能诱导中和抗体的病毒抗原决定簇位于M、GP3、GP5蛋白上，而可能诱导ADE介导性抗体的抗原决定簇则与N、GP5蛋白有关。还有些抗体既有中和作用也有ADE：BloomME等观察到腺病毒(ADV)衣壳蛋

5、白VP2中抗多种肽的异源抗体抗VP2：428—466抗体在体外能聚集病毒颗粒形成免疫复合物、介导ADE、中和病毒感染。不同病毒感染中的ADE作用与靶细胞种类、靶细胞的分化成熟及活化程度有关。BoonnakK等报发现ADE与DC—SIGN表面表达成负关系，发育成熟的树突状细胞(DC)显示出ADE，反之不成熟的DC表达更高水平的DV—SIGN和类似的Fc—aRIIa，不会经历ADE。ADE导致细胞内新生DV蛋白合成的增加、增加病毒RNA产生和释放、增加上清液中成熟DC的传染性。有趣的是，肿瘤坏死因子a和白细胞介素一6(IL_6)而不是以前认为的IL—10和r干扰素释放在登革热病人血清中

6、，但是普遍只增加滴度，这是ADE形成的一个信号。Fc—aRIIa抑制单克隆抗体取消ADE而且与下游的结果有关，DV在进人成熟DC途径上的多样性(Fc—aRIIa或DC—SIGN)扩大了靶细胞的选择，提示DC促进DV感染加重机制另外的方法。另外，在实验中还观察到，病毒感染中ADE作用发生与否，还和病毒感染与被动免疫的间隔时间有关。若在病毒感染动物的同时注射特异性抗体则大多能起到很好的保护作用，而在病毒感染后再注射抗体，则即使是中和抗体也有可能增强病毒毒力。在HIV分离后不久就发现在感染过程中存在2种类型的ADE，现在研究者推断在HIV体外感染的ADE作用中至少存在4种机制：(a)病毒

7、一抗体复合物与FcR作用增强了对细胞的黏附；(b)病毒一抗体一补体复合物通过与靶细胞上的CR2作用增强了黏附；(c)病毒粒子上补体成分的沉积有助于病毒囊膜与细胞膜的融合；(d)通过FoR或CR，使补体活化产物和细胞内的信号转导对靶细胞产生刺激效应(例如增强胞吞作用)。病毒一抗体复合物与FeR或病毒-抗体-c3片段复合物与补体受体的相互作用，可以促进病毒通过表面蛋白gpl20和细胞表面的特异性受体和配体的作用进入细胞。近来，Sullivan等又提出了体外HIV感染中AD