底物耦合的腺苷酸激酶功能运动与解折叠动力学.pdf

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3、ｒａｔｅｍｏｄｕｌａｔｅｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｍｏｔｉｏｎｓａｎｄｕｎｆｏｌｄｉｎｎａｍｉｃｓｏｆａｄｅｎｌａｔｅｋｉｎａｓｅｇｄｙｙｂｙＤａｃｈａｏＣ山ＤｉｒｅｃｔｅｄｂｙＰｒｏｆ．ＷｅｉＷａｎｇａｎｄＰｒｏｆ．ＷｅｎｆｅｉＬｉＮａｔｉｏｎａｌｌａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＳｏｌｉｄＳｔａｔｅＭｉｃｒｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈｙｓｉｃｓＮａｎｉｎＵｎｉｖｅｒｓｋｊｇｙＮｏｖ．２０１５Ｓｕｂｍｉｔｔｅｄｉｎａｒｔｉａｌｕｌｌ

4、ｍｅｎｔｏｆｔｈｅｒｅｕｉｒｅｍｅｎｔｓｐｆｆｉｑｈｆｏｒ化ｅｃｋｇｒｅｅｏｆＰｈＤｉｎＰｙｓｉｃｓ南京大学研究生毕业论文中文摘要首页用纸毕业论文题目：底物拇合的腺普酸激醇功能运动与解折叠动力学物理学专业２０１２级博去生姓名：崔大超指导教师（姓名、职称）：王巧教授李文飞教授摘要蛋白质分子是生命体在分子层次上执行生物学功能的主要生物大分子，因此，理解蛋白质分子体系功能运动的微观物理机制是人们认识生命过程的关一、键，是近年来物理学与生命科学交叉领域人们普遍关注的核屯问题之。蛋

5、白质分子行使其生物学功能的过程主要表现为多尺度的构象涨落运动与相互作用。例如，各种酶在行使催化功能的过程中，底物与蛋白质的局域相互作用往往导致蛋白质的全局大尺度构象运动，进而产生能满足催化反应的最优构＂＂象。这种局域相互作用与大尺度构象运动的羯合行为通常被称为别构运动，是酶和其他蛋白质分子机器实现生物学功能时普遍采用的机制。腺昔酸激酶，（ＡＤＫ）是最典型的酶分子机器含有Ｈ个结构域（Ｌ瓜结构域、ＮＭＰ结构域、Ｌ义及ＣＯＲＥ结构域），被人们广泛作为模型体系用来研究多结构域蛋白质的折叠Ｗ及蛋白质分子机器功能性别

6、构运动的分子机制。ＡＤＫ的主要功能是催化可２＋２＋逆反应心ｋＴＰ＋ＡＴＦ＋Ｍｇ２ＡＤＰ＋儿句，从而将细胞内ＡＴＰ的浓度保持在适当水平。在没有与底物结合时，ＡＤＫ的构象处于开态；结合了底物后，ＡＤＫ的构象由开态转变为闭态；完成催化反应后，底物（两个ＡＤＰ分子）由蛋白质的催化位点脱离，同时伴随着ＡＤＫ由闭态转变为开态。大量实验数据表明，ＡＤＫ的催化过程的限速步骤是底物的脱离Ｗ及所伴随的闭态到开态的蛋白质构象转变过程，，。然而完成催化后的底物如何脱离催化位点Ｗ及底物脱离与蛋白质构象运动如何賴合是人们很不

7、清楚的问题。显然，对上述问题的回答是理解ＡＤＫ催化反应高效性的关键。本论文中，我们基于分子动力学模拟的方法，针对上述问题，开展了如下Ｈ个方面的研巧工作：一Ｍ（）使用ｅｔａｄｙｎａｍｉｃｓ分子模拟方法，对催化后底物脱离过程及与此禪合的蛋白质构象运动过程做了分子模拟，并构建了相应的别构自由能面。计算结果发现一，底物脱离过程存在个较高的自由能垒，这和实验上观察到的底物脱离为催化过程的限速步骤相符合。通过比较不同质子化状态下的底物脱离所克服的自由能垒高度，我们发现与ＮＭＰ结构域相结合的ＡＤＰ分子的质子化可Ｗ显著降

8、低底物脱离所需克服的自由能垒高度，从而加速底物的脱离过程。通过比较ＡＤＫ在底物结合态和底物脱离转变态的平均结构差别，我们鉴别出了对ｉ底物脱离过程最为关键的氨基酸位点。另外，模拟结果给出了底物脱离