药物化学 教学课件 作者 郝艳霞 主编 刘郁 张素萍 副主编第六章 抗肿瘤药.ppt

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1、第六章抗肿瘤药知识目标掌握盐酸氮芥、环磷酰胺、顺铂、氟尿嘧啶、巯嘌呤的结构、理化性质、体内代谢及作用特点；环磷酰胺、卡莫司汀、氟尿嘧啶和巯嘌呤的合成方法；熟悉塞替派、卡莫司汀、白消安、盐酸阿糖胞苷和甲氨喋呤的结构及临床应用；熟悉喜树碱类、长春碱类及紫杉烷类抗肿瘤药物的结构特点及临床应用；了解烷化剂、抗代谢类药物的发展及金属铂配合物的种类、构效关系及结构；了解抗肿瘤植物药及衍生物的发展和作用机理；能力目标能根据结构判断药物的作用和类别能合成结构简单的抗肿瘤药物能根据药物的结构，判断药物的作用机制和临床应用肿瘤常识简介机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基

2、因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。良性肿瘤、恶性肿瘤常用治疗方法手术治疗放射治疗药物治疗（化学治疗）以实体瘤为主攻方向从天然产物中寻找活性成分肿瘤治疗增敏剂、耐药逆转剂的开发针对肿瘤基因和抑肿瘤基因开展肿瘤的反义药物研究治疗型疫苗研究基因治疗、免疫治疗第一节生物烷化剂应用最早，临床上占有重要地位作用机制具有高度的化学活性，与肿瘤细胞的生物大分子（ＤＮＡ，ＲＮＡ，酶）中富电子基团（氨基，巯基，羟基等）发生共价结合

3、，使其丧失活性，致肿瘤细胞死亡。缺点属于细胞毒类药物，选择性不高，具有严重的毒副作用，恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发分类氮芥类、乙烯亚胺类、磺酸酯类及多元醇类、亚硝基脲类一、氮芥类脂肪氮芥芳基氮芥大环类氮芥磷酰胺氮芥金属配合物氮芥盐酸氮芥OHOH苯丁酸氮芥治疗淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤、慢性白血病治疗慢性淋巴细胞白血病淋巴肉瘤、霍奇金病、卵巢癌嘧啶苯芥乌拉莫司汀胸腺嘧啶氮芥环磷酰胺异环磷酰胺二、亚乙烯亚胺类替派塞替派三、磺酸酯及多元醇类白消安亚硝基脲类卡莫司汀四、亚硝基脲类第二节抗代谢药物作用机制：抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷等所需代谢物的合成和利用。

4、临床上占有较大比重，约40%。缺点：选择性较差，对正常组织有一定的毒性。临床应用：白血病、绒毛上皮癌，部分实体肿瘤。分类：嘧啶类、嘌呤类、叶酸类。1.尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度比其它嘧啶快。2.生物电子等排原理：氟与氢的原子半径相近，且C-F键稳定，体内不易分解。3.代表药物：氟尿嘧啶。4.治疗实体肿瘤的首选药物，疗效好，毒性也大。5.为了增强疗效，降低毒性，衍生物卡莫氟毒性最小，去氧氟尿苷选择性最高。一、嘧啶类抗代谢物尿嘧啶氟尿嘧啶替加氟卡莫氟去氧氟尿苷次黄嘌呤的衍生物：巯嘌呤缺点：易产生耐药性，水溶性差，起效慢为了克服不溶于水，合成衍生物磺巯嘌呤钠鸟嘌呤衍生物：

5、巯鸟嘌呤，8-氮杂鸟嘌呤二、嘌呤类抗代谢物次黄嘌呤H2O巯嘌呤叶酸：与白细胞生成及红细胞发育有关，叶酸缺乏→白细胞生成减少→缓解白血病二氢叶酸还原酶抑制剂：四氢叶酸合成受阻，抑制DNA和RNA的合成常用药物：甲氨蝶呤、三甲曲沙三、叶酸类抗代谢物甲氨蝶呤谷氨酸蝶呤酸第三节抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药物一、喜树生物碱喜树碱、羟基喜树碱（水溶性差）、拓扑替康（半合成）R1R2R3喜树碱：HHH羟基喜树碱：OHHH拓扑替康：OHCH2N(CH3)2H二、长春花生物碱夹竹桃科植物长春花全草中含有长春碱、长春新碱、长春地辛。夹竹桃科植物长春花三、鬼臼生物碱鬼臼毒素（毒性较大）

6、、依托泊苷、替尼泊苷（脂溶性高）鬼臼毒素：OH依托泊苷:R1替尼泊苷:四、紫杉烷类紫杉醇、多西他赛红豆杉→紫杉醇紫杉醇：多西他赛R1R2-COCH3-H-C6H5-OC(CH3)3五、金属铂配位化合物顺铂碳铂异丙铂多肽类：放线菌素D，鲜红色，左旋；博来霉素R六、抗肿瘤抗生素蒽醌类：多柔比星，柔红霉素，表柔比星等基本结构多柔比星：R1=R3=—OHR2=—H柔红霉素：R1=R2=—HR3=—OH表柔比星：R1=R2=—OHR3=—H