Wntβ-catenin信号通路在骨关节炎软骨修复中的调控研究.pdf

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1、Wnt/β-catenin信号通路在骨关节炎软骨修复中的调控研究【摘要】Wnt信号通路广泛地存在于生物体中，调节控制着如细胞形态与功能的分化及维持、免疫、应激、凋亡等生命过程。随着对其研究的不断深入，发现Wnt信号通路对早期软骨的化生与形成、体外软骨细胞的增殖与分化具有重要的作用，特别是其经典Wnt/β-catenin信号通路与骨关节炎的发生发展有重要联系，Wnt蛋白家族、β-catenin以及相关抑制因子可以调节软骨细胞功能和代谢。【关键词】Wnt信号通路；β-catenin；软骨细胞；骨关节炎【

2、ABSTRACT】TheWntsignalingexistsineverykindsofspeciesandregulatesavarietyofbiologicalprocessesincludingcellfate，proliferationandfunction，immunity，stress，apoptosisandsoon．Duringtheresearching，Wntsignalingalsoplaysanimportantroleinchondrocytedifferentiatio

3、nandmaturation．Wntproteinfamily,β-cateninandrelatedinhibitorscanregulatethefunctionandmetabolismofchondrocytes.【Keywords】Wntsignalingpathways；βcateninChondrocytes；Osteoarthritis；；Reviewliterature骨关节炎(Osteoarthritis,OA)又称为退行性关节炎,是以关节软骨退变及破坏为主要病变特征的慢性疾病。

4、流行病学调查65岁以上男性发病率为60%，女性达30%。临床表现为关节疼痛、肿胀和进行性功能丧失。其病理变化主要表现为:关节软骨的进行性破坏并影响关节滑膜、关节囊、关节韧带及周围肌腱、软骨下骨等。影像学上主要表现为软骨组织破坏缺损，关节腔变窄，滑膜增生，软骨下骨硬化及骨赘形成。研究表明OA是由年龄、机械应激以及炎[1]性介质等因素共同作用所导致的一种进行性病变。但其发病机理仍尚未完全阐明,导致临床上针对OA的治疗效果常不尽意。一、骨关节炎关节软骨的破坏是骨关节病病理发展过程中的一个重要部分。传统认为

5、关节软骨组织是软骨细胞和基质缓慢交替的永久组织。基质为凝胶状、低通透性的蛋白多糖。在正常生理条件下，关节软骨细胞在稳定的环境中能维持细胞外基质的稳定，而不是像生长区细胞那样处于过度增生状态。有研究发现,由滑膜细胞分泌的促炎细胞因子（如前列腺素、TNFα、IL1、IL6、NO等）在OA[2-3]的病理过程中的作用并不是关键的，反而有动物研究发现，有基质金属蛋白酶（MMPs）、aggrecanases等蛋白酶对关节软骨主要基质成分Ⅱ型胶原以及蛋白多糖的降解，是导致OA产生的主要原因。OA的病理生理改变是

6、炎症介质,基质成分与特定受体结合传递信号进入细胞核,激活基质金属蛋白酶和炎性基[4]因的转录,从而使关节细胞激活。在关节软骨细胞从正常的状态下转化为像生［5］长区细胞过度增长的肥大状态时，生长的标记性基因如Col-X、MMP-13，以及其他的MMPs和Aggrecanses(ADAMTS-4、ADAMTS-5)等会高度表达，而这些蛋［6］白酶类能促使基质降解和关节软骨退化。机械压力和生化因子被则认为是在病变过程中的另一个重要部分。异常压力负荷、炎症等因素打破软骨细胞外基质的分解与合成的代谢平衡。Wn

7、t复合受体低密度脂蛋白受体相关蛋白5(LRP5)缺失或获得的变异分别导致骨质疏松、假性神经胶质瘤综合征(osteoporosispseudogliomalsyndrome，OPPG)或高骨量，引起了众多科学家和临床医生对于Wnt信号通路在骨生物和骨疾病中的作用的重视。而Wnt信号通路也是软骨细胞中MMPs、aggrecanases等蛋白酶的上游信号通路，因此，近年来,针对Wnt信号通路在OA发生发展过程中的作用机制有了更深入的研究。二、Wnt信号通路Wnt是一类分泌性糖蛋白，大小约39-46kD，是

8、富含L-半胱氨酸的大家族，在人类基因组里已经发现和证实有19个Wnt蛋白。Wnt信号通路通过旁分泌或者自分泌的方式影响细胞的分化和增长。现代研究认为Wnt信号通路有四条途径:Wnt/β-catenin（β连环蛋白）信号通路、平板细胞极性信号通路、Wn＋t/Ca2信号通路、含环磷酸腺苷（cAMP）效应元件结合蛋白的蛋白激酶A（PKA）信号通路。其中Wnt/β-catenin途径为经典途径，它是通过β-catenin在胞质内的积累和稳定，调控目的基因表达,而β-caten