现代生物制药工艺学 第二版课件 教学课件 作者 齐香君 主编第五章.ppt

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1、第五章大环内酯类抗生素红霉素2利福霉素类抗生素3概述15.1概述1.多氧大环内酯抗生素5.1概述5.1概述5.1概述2.多烯大环内酯类抗生素5.1概述3.蒽沙大环内酯类抗生素5.2红霉素红霉素的生物合成2红霉素的生产工艺3红霉素的结构与理化性质15.2.1红霉素的结构与理化性质1.结构5.2.1红霉素的结构与理化性质2.物理性质红霉素碱可以有三种不同的结晶形式，它们的结晶水含量和熔点都各不相同，其中有两个晶形的熔点为130～132℃，另一个为190～192℃。虽然晶形不同，但生物活性和其他性质都未改变。风干红霉素含水量为7%～10

2、%。当晶体完全失水后，就变成无定形粉末，但仍不失去活性。5.2.1红霉素的结构与理化性质3.稳定性红霉素在干燥状态下是稳定的，结晶在室温下可保藏一年，效价并不降低。在pH6～8的水溶液中也很稳定，在4℃下放置3个星期，效价并不降低。如在室温下，一个星期后略有损失，但再经七个星期，其效价并不再继续降低。红霉素溶液在60℃保持5min并不破坏，但在pH6～8范围以外的水溶液，经24h即失效。5.2.1红霉素的结构与理化性质4.化学性质红霉素在碱性条件下，内酯环易破裂，加酸后，也不再成环。在酸性条件下，苷键易水解，经1mol/L盐酸甲醇

3、溶液的温和水解，其中的一个苷键即破裂，得到一种碱性物红霉糖胺(erythralosamine)和红霉糖。红霉糖胺再经6mol/L盐酸水解，就得到去氧氨基己糖。5.2.1红霉素的结构与理化性质红霉素中的红霉内酯环有一个活泼的酮基，它能和红霉素分子的其他功能基团起反应，用各种不同试剂解离出红霉糖和去氧氨基己糖都必然会改变这个环的结构，因此，得不到游离的红霉内酯。如用硼氢化钠将红霉素的酮基还原，红霉素就失去原有的酮基，转变为二氢红霉素(没有抗菌活性)，再水解去掉其中的二糖，就能得到二氢红霉内酯(dihydroerythronolide)

4、。5.2.1红霉素的结构与理化性质红霉素发酵液中，除了红霉素A外，还含有红霉素B及C。红霉素B在提炼过程中和红霉素一起结晶析出。红霉素在酸性溶液中不稳定，而红霉素B则比较稳定，因此可利用稳定性的差别来精制红霉素B。红霉素B与红霉素一样，受温和的酸性水解产生红霉糖，但受强烈酸性水解，就不像红霉素那样产生丙醛，而是产生巴豆醛(crotonaldehyde)的衍生物。这两个红霉素性质的区别，就在于此。5.2.2红霉素的生物合成1.红霉内酯的生物合成5.2.2红霉素的生物合成2.糖的生物合成5.2.2红霉素的生物合成5.2.2红霉素的生物

5、合成3.红霉素生物合成的最后步骤5.2.3红霉素的生产工艺1.生产菌种红霉素链霉菌在合成琼脂培养基上生长的菌落，是由淡黄色变为微带褐色的红色，色素不渗透到培养基中，气生菌丝为白色，孢子丝呈不紧密的螺旋状，约3～5圈，孢子呈球状。常用砂土管或冷冻管保存，以冷冻管保存的孢子质量好。5.2.3红霉素的生产工艺2.发酵工艺及控制要点（1）孢子制备及控制要点孢子培养一般采用淀粉、玉米浆、硫酸铵等琼脂斜面培养基，37℃，培养7～8天，即生长成熟。孢子培养基中的配比适当与斜面孢子的质量和菌种的发酵单位有重要的关系；琼脂本身的质量对孢子质量和数量

6、也有重要的影响，而这一点常常为人们所忽视。为了减少因琼脂产地、加工方法不同而引起斜面质量的差异，可用水洗琼脂，除去某些可溶性杂质，以提高和稳定孢子质量。光对斜面孢子生长有抑制作用，应该避光培养。5.2.3红霉素的生产工艺（2）种子培养及控制要点种子培养是采用淀粉、葡萄糖、黄豆饼粉、硫酸铵和碳酸钙等组成的培养基。直接用红霉菌孢子悬液亦可用摇瓶种子培养液做种子罐接种。各级种子于28～35℃进行培养，经一定时间后，种子生长成熟，即可移入发酵罐。种子培养基的成分和质量与孢子发芽和种子质量有重要关系，种子质量还与种子培养时消耗功率的大小有明

7、显关系，在不损害菌丝的情况下，增加种子培养的输入功率，能使红霉素的发酵单位直线上升。5.2.3红霉素的生产工艺（3）发酵生产及控制要点①培养基发酵培养基最适碳源是蔗糖，在蔗糖浓度为7.0%时，红霉素产量和菌丝干重为最大，各种碳源的效果大小的顺序为：蔗糖>葡萄糖>淀粉>糊精。5.2.3红霉素的生产工艺在无机盐中，铁盐可以降低红霉素的产量，如培养基含有400μg/mL的铁，培养液中的效价就会降到零。5.2.3红霉素的生产工艺②发酵条件控制在稀薄培养基中，通气效率较好，能够满足菌的需氧量，所以红霉素的生物合成不受通气的影响。但在丰富培养

8、基中，红霉素的产量则随通气速率的增加而提高。菌体在代谢过程中产生的二氧化碳对红霉素的生物合成是有影响的。红霉素链霉菌生长的最适pH为6.6～7.0，而红霉素合成的最适pH为6.7～6.9。pH的改变对红霉素生物合成的影响很大。因此，应调整好培养基中