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内分泌科论文内分泌论文：胰腺神经内分泌肿瘤的诊断治疗【关键词】 胰腺;肿瘤;治疗胰腺神经内分泌肿瘤是一类少见的胰腺肿瘤,年发病率仅为1~2/10万,约占胰腺肿瘤的2%~3%,在尸检中的发现率为0·4%~1·5%。过去,胰腺神经内分泌肿瘤统称为胰岛细胞瘤,胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、VIP瘤、生长抑素瘤、胰多肽瘤、生长激素释放因子瘤、神经降压素瘤等均属神经内分泌肿瘤。胰腺神经内分泌肿瘤具有以下生物学特性:①均起源于以胰腺小管的多能干细胞;②具有共同的生化特点,均能产生激素类物质,含有神经元特异性烯醇化酶(NSE)、突触素、嗜铬粒蛋白A(CgA)等神经内分泌细胞的标志物,具有以上生化特点的细胞也称为APUD(amineprecursoruptakear-iddecarboxylation)细胞;③病理特征相同;④恶性程度低、生长缓慢,具有共同的治疗原则;⑤与多发性内分泌腺瘤病关系密切(MEN-1),部分病例具有家族性。1 胰腺神经内分泌肿瘤的分类 通常按有无特异性内分泌紊乱综合征将胰腺神经内分泌肿瘤分为功能性和无功能性两类:无功能的神经内分泌肿瘤在血液和组织切片的免疫反应亦显示激素水平升高,只是浓度不足以引起症状。WHO根据肿瘤的分化程度和生物学行为,将消化系统神经内分泌肿瘤分为4类:高分化神经内分泌瘤;高分化神经内分泌癌;低分化神经内分泌癌;混合型内-外分泌癌。国内有学者效仿肺神经内分泌癌的分类方法,将胰腺神经内分泌癌分为典型类癌、不典型类癌和小细胞癌3类。上述几种分类方法与胰腺神经内分泌肿瘤临床特点均较吻合。2 胰腺神经内分泌肿瘤的诊断2.1 临床表现功能性胰腺神经内分泌肿瘤的典型表现为类癌综合征、Cushing综合征、胃泌素综合征等;无功能性胰腺神经内分泌肿瘤表现为腹部肿块,腹痛,腹部不适,消瘦等。2.2 影像学检查CT表现缺乏特异性,平扫表现为胰腺低密度肿块,增强常显示不均匀强化;MRI显像的情况类似,也难以与其它类型的胰腺肿瘤相鉴别。 内镜超声是所有影像学检查中敏感性最高的,文献报道[1]内镜超声对胰腺神经内分泌肿瘤的诊断敏感性达80%~90%,内镜超声可清晰显示直径小于1厘米的胰腺肿瘤,多表现为边界清晰的低回声肿物,在手术中应用有助于发现微小病灶。2.3 生化检查 由于大部分胰腺神经内分泌肿瘤具有内分泌功能,因而可通过检测血、尿中的激素及其代谢产物进行胰腺神经内分泌肿瘤的初步筛查,最常用的是尿中5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA),其他有5-HT及5-HTP等。2.4 肿瘤标志物多数患者的CA199并不升高,而多数胰腺导管腺癌CA199显著升高,可作为二者的鉴别指标之一。嗜铬粒蛋白A(CgA)是神经内分泌细胞分泌的产物,几乎所有类型的胰腺神经内分泌肿瘤都可出现CgA水平升高,称得上是胰腺神经内分泌肿瘤的最佳标志物。血清或血浆CgA诊断神经内分泌肿瘤的敏感性和特异性分别为70%和95%,与其他肿瘤标志物相比,CgA在诊断神经内分泌肿瘤方面有明显优势,检测CgA水平可提供有效的肿瘤治疗和随访信息。2.5 生长抑素受体显像(SRI)技术多数胰腺神经内分泌肿瘤细胞的表面富含生长抑素受体,可使用放射性核素标记合成的生长激素短肽,此类核素标记物可与生长抑素受体特异性结合,从而提高胰腺神经内分泌肿瘤细胞的定位诊断率。同时,还可对那些原发灶不明而出现远处转移的病灶进行鉴别诊断。国外有研究显示[2],除胰岛素瘤(<50%)外,生长抑素受体显像技术对胰腺神经内分泌肿瘤的诊断敏感性在67%~100%,其中以胃泌素瘤和类癌的敏感性最高。2.6 经皮或术中细针穿刺活检(FNAB) 在B超或CT引导下经皮细针穿刺可于术前获得细胞学或组织学诊断,有利于治疗方案的制定。术中直视下穿刺的诊断率更高,对术中决定手术方式有重要参考价值,可避免外科医生在手术中进退两难的尴尬局面,值得推广,但该方法对病理科医生的诊断水平有较高要求。2.7 病理检查(1)光镜:典型类癌的镜下特点为癌细胞形态较一致,中等大小,胞质较丰富,核分裂相少见,癌组织排列成腺泡状、小管状或梁索状,分化程度高。不典型类癌的镜下特点为癌细胞形态不一,大小不等,胞质中等,核分裂相易见,癌细胞排列成巢或片块状、腺管状,分化程度中等。小细胞癌的镜下特点为细胞体积小,较一致,胞质稀少,核分裂相多见,细胞界限不清,弥漫排列成片或巢团状结构,分化程度低。(2)电镜:癌细胞胞质内可见数量不同的神经内分泌颗粒。(3)免疫组化:最常用的免疫组化抗体是神经元特异性烯醇化酶(NSE)及嗜铬粒蛋白A(CgA),由于80%~100%的胰腺神经内分泌肿瘤分泌CgA,CgA是胰腺神经内分泌肿瘤最可靠的标志物。其他常用的抗体有:神经细胞黏附分子(NCAM)sS、CD57、突触素(Syn)等,至少两项阳性结果才能诊断胰腺神经内分泌肿瘤。3 胰腺神经内分泌肿瘤的治疗 3.1 手术治疗胰腺神经内分泌肿瘤首选外科治疗,手术切除是治疗胰腺神经内分泌肿瘤的最佳手段,也是唯一的可治愈方法。可切除胰腺神经内分泌肿瘤与不可切除者的预后有显著差异,即使是肿瘤摘除也有较好的疗效。手术的基本目的有二:根治肿瘤或控制其发展;消除肿瘤引起的内分泌紊乱症状。因为胰腺神经内分泌肿瘤生长相对缓慢,往往呈扩张性生长,对神经和脉管侵犯较少,有利于切除,因此手术切除率较其它类型胰腺肿瘤明显提高。外科手术应尽量遵循根治性原则,对于有远处转移的胰腺神经内分泌肿瘤,应积极争取合并切除转移灶,可达到和未发生转移的病例相近的疗效。对于转移广泛,无法根治性切除的病例,如果能切除90%以上病灶,也应积极手术减轻肿瘤负荷。因为对于功能性神经内分泌肿瘤来说,内分泌紊乱症状和肿瘤细胞数量相平行,降低肿瘤负荷有助于生活质量的改善,有利于提高化疗效果。切除后复发病例,应争取再次手术,仍可有较好的治疗效果。3.2 生物疗法生物治疗是胰腺神经内分泌肿瘤的有效治疗手段,生物治疗的效应与人生长抑素受体(hSSTR)过度表达相关,主要机制为:①控制功能性神经内分泌肿瘤的临床症状;②控制肿瘤细胞的增殖。临床 应用已证实生物治疗对有或无功能的胰腺神经内分泌肿瘤都具有抗肿瘤细胞增殖作用。 (1)生长抑素(SS)以及生长抑素类似物(SSA):SS和SSA可以控制大多数胰腺神经内分泌肿瘤的临床症状,可以显著改善患者的生活质量;同时SSA可通过肿瘤中存在的生长抑素受体(SSR)抑制肿瘤内分泌因子,影响信号转导,从而发挥抗肿瘤增殖作用,有研究[3]显示SSA可使近1/3的肿瘤由进展转为稳定。 (2)IFN:IFN可使胰腺神经内分泌肿瘤细胞周期阻滞于S期并抑制激素分泌、激活端粒酶3活性,诱导内分泌肿瘤细胞凋亡.从而控制症状和肿瘤生长。IFN与SSA联合应用的疗效亦已被临床应用证实。 (3)其他药物:沙利度胺、吉非替尼(表皮生长因子受体酪氨酸激酶的抑制剂)等药物可通过调节肿瘤坏死因子、调节淋巴细胞亚型平衡、抑制血管生成、使DNA断裂、使内分泌肿瘤细胞周期阻滞于G1期、上调GADDl53基因(诱导DNA破坏)表达抑制肿瘤生长,但其应用时间较短,疗效还有待于进一步观察。3.3 化疗 对无法手术切除的病例可考虑全身化疗,多药联合化疗在短时间内有一定疗效,但缺乏证据表明其可显著延长患者的生存时间。最常用的方案是联合应用链脲霉素、5-氟尿嘧啶和表阿霉素。生长抑素受体显像(somatostatinreceptorimaging,SRI)阴性、低分化或未分化胰腺神经内分泌肿瘤对联合化疗的反应率超过70%[4],但持续时间较短(8~10个月);高分化胰腺神经内分泌肿瘤的化疗疗效则较差。不同的内分泌肿瘤对不同的药物反应也有很大差别:胰腺高血糖素瘤对氮烯咪胺反应较好,VIP瘤对链脲霉素敏感,但由于缺乏足够的病例数,目前仍难以得出有说服力的结论。3.4 放疗胰腺神经内分泌肿瘤总体上对放疗不敏感,相关研究极少。3.5 介入栓塞化疗对胰腺神经内分泌肿瘤无法切除的肝转移灶,可以进行动脉栓塞/化疗,可使相当比例的患者获得缓解。但由于病例数少,缺乏对照,化疗方案不统一,对其进行疗效评价有一定困难。3.6 肽受体介导的放射性核素治疗(PRRT)主要用来治疗转移性内分泌肿瘤。利用核素标记SSA,与胰腺神经内分泌肿瘤细胞表面富含的生长抑素受体(SSR)特异性结合,来靶向治疗胰腺神经内分泌肿瘤的转移病灶。这一治疗方法有一定的应用前景,因为应用时间短,病例数较少,疗效还有待进一步观察。 4 胰腺神经内分泌肿瘤的预后 胰腺神经内分泌肿瘤的生存期优于其他类型胰腺肿瘤,其总体5年生存率约为40%。即使是伴有肝转移的胰岛细胞肿瘤的中位生存期也可达48个月,5年生存率近40%。胰腺神经内分泌肿瘤的预后和组织学类型相关:高分化神经内分泌癌的预后较好,5年生存率近70%;低分化神经内分泌癌预后较差,中位生存期为12个月左右。肿瘤组织学类型、原发灶大小、有无远处转移、是否为根治性切除是预后的影响因素,核分裂率和坏死也有一定的参考价值。腹膜受侵、淋巴结转移并非预后的相关因素。提高早期诊断率,积极争取根治性切除肿瘤,综合治疗是改善预后的关键。参考文献:1 VarasLorenzoMJ,MiquelCollellJM,MaluendaColomerMD,eta.lPreoperativedetectionofgastrointestinalneuroendocrinemmomusingendoscopicuhrasonography(ArticleinEnglish,Spanish).RevEspEnfermDig,2006,98(11):828-836.2 GoldinSB,AstonJ,WahiMM.Sporadicallyoccurringfunctionalpan-creaticendocrinemmors:reviewofrecentliterature.CurrOpinOnco,l2008,20(1):25-33.3 ArnoldR,SimonB,WiedM.Treatmentof neuroendocrineGEPtumourswithsomatostatinanalogues:areview.Digestion,2000,62(11):84-91.4 KaltsasGA,BesserGM,GrossmanAB.Thediagnosisandmedicalmanagementofadvancedneuroendocrinetumors.EndoerRev,2004,25(3):458-511.
