肝胆系统疾病的诊断与药物治疗.pdf

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1、肝胆系统疾病的诊断与药物治疗宋志强北京大学第三医院消化科药物性肝病DrugInducedLiverInjuryDILI定义药物性肝病是指使用一种或多种药物后，由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损伤发病率逐年上升，年发病率1-10/10万人临床可表现为急性或慢性肝损伤，可进展为肝硬化，甚至肝癌分类分类相关药物举例肝细胞性损伤氟烷、对乙酰氨基酚、四环素急性胆汁淤积性损伤同化激素、甾体类避孕药、氯霉素、红霉素酯混合性损伤异烟肼、环氟拉嗪亚急性辛可芬、异烟肼、甲基多巴慢性肝炎甲基多巴、磺胺药、对乙酰氨基酚、阿司匹林脂肪变性

2、丙基戊酸肝实质损伤磷脂沉积症胺碘酮、己烷雌酚胺肝纤维化和肝硬化甲氨蝶呤肝内胆汁淤积有机砷、氯丙嗪胆汁淤积慢性胆管硬化氟去氧尿苷、福尔马林肝静脉血栓甾体类避孕药静脉闭塞性疾病吡咯双烷生物碱、乌拉坦血管病变紫癜性肝病同化激素、甾体类避孕药非肝硬化性门脉高压化疗药、免疫抑制剂、无机砷肿瘤甾体类避孕药发病机制可预测性：药物的直接毒性作用所致，毒性与剂量成正比，自暴露于药物到出现肝损伤之间潜伏期通常较短，诊断相对容易不可预测性：大多数药物肝损伤为不可预测性，与剂量无关，潜伏期不定，诊断较为困难代谢特异体质：与个体细胞色素

3、P450酶遗传多态性密切相关过敏特异体质：通过激活细胞毒性T淋巴细胞或B淋巴细胞病理表现局灶性边界较为明显的坏死和脂肪变性汇管区炎症程度较轻，可有胆管破坏性改变多数为嗜中性粒细胞或嗜酸性粒细胞浸润可见类上皮肉芽肿形成微泡性脂肪变和脂肪性肝炎肝窦内皮细胞受损，可导致肝窦阻塞综合征临床表现急性药物性肝病急性肝细胞性损伤病理表现为坏死、脂肪变或两者均有生化表现为ALT和AST升高（8-200倍ULN），ALP轻度升高（低于3倍ULN），胆固醇正常或降低临床表现为乏力、全身不适、恶心和黄疸，严重者表现为急

4、性或亚急性肝衰竭（深度黄疸、出血倾向、腹水、昏迷等）临床表现急性药物性肝病急性胆汁淤积性损伤通常不发生肝衰竭，急性期预后良好单纯性胆汁淤积：主要病变为胆管损伤，临床表现为黄疸明显和瘙痒，转氨酶轻度升高（低于5倍ULN），ALP升高（不超过2倍ULN），胆固醇水平正常炎症性胆汁淤积：主要病变为毛细胆管损伤，转氨酶升高（不超过8倍ULN），ALP升高（超过3倍ULN），胆固醇升高临床表现急性药物性肝病混合性损伤：主要是肝细胞性损伤伴胆汁淤积，在药物撤除后，部分胆汁淤积性损伤可持续1年之久，偶可发生胆管消失综合征

5、亚临床肝损伤：仅表现为血清肝酶升高，转氨酶和ALP轻微升高（小于3倍ULN），通常不会进展或在继续服药情况下自行缓解临床表现急性药物性肝病全身表现变态反应：发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多假性单核细胞增多症：淋巴结增生、淋巴细胞增多和异型淋巴细胞抗核抗体抗微粒体抗体造血系统损伤：再生障碍性贫血、血小板减少症、溶血性贫血其他脏器损伤临床表现亚急性药物性肝损伤：亚急性肝坏死综合征的特点是严重的进行性肝损害，伴深度黄疸和肝硬化表现慢性药物性肝病：包括肝实质损伤、胆汁淤积、血管病变、肿瘤、肉芽肿性病变和间质病变等

6、诊断明确的用药史（用药后发病）肝细胞损害和/或胆汁淤积的生化特征停药后肝损害减轻排除其他病因必要时肝活检诊断急性药物性肝损伤因果关系评价肝细胞型胆汁淤积或混合型评价反应前已开始服药或停药后反应前已开始服药或停药后不相关无相关性超过15天超过30天1.未知无法计算服药至发病时间无法计算服药至发病时间无法评价服药初次治疗后续治疗初次治疗后续治疗至发病提示5-90天1-15天5-90天1-90天＋2从服药时间开始＜5天或＜5天或可疑＞15天＞90天＋1＞90天＞90天从停药＋1可疑≤15天≤15天≤30天≤30天

7、开始诊断急性药物性肝损伤因果关系评价肝细胞型胆汁淤积或混合型评价ALT峰值与ALT正常上限ALP或TB峰值与正常上限之间差值之间差值高度提示8天内降低＞50%不适用＋3提示30天内降低≥50%180天内下降≥50%＋22.病停药后可疑在30天后不适用180天内下降＜50%＋1程没有相关资料或在30天后无结论不变、上升或没有资料0下降≥50%与药物作30天后下降＜50%或再升高不适用-2用相反药物仍无结论所有情况所有情况0在使用诊断急性药物性肝损伤因果关系评价肝细胞型胆汁淤积或混合型评价酒精酒精或怀孕3.有＋1危险无0

8、因素年龄≥55岁＋1年龄＜55岁0无或伴随用药至发病时间不合适04.伴伴随用药至发病时间合适或提示-1随用伴随用药已知有肝毒性且至发病时间合适或提示-2药有证据支持伴随药物致肝损伤（如再用药反应等）-3诊断急性药物性肝损伤因果关系评价肝细胞型胆汁淤积或混合型评价（1）近期有HAV感染（抗HAV-IgM）、HBV感染（抗HBc-IgM）或HCV感