痛风治疗药物及其研究进展_辛雅雯.pdf

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1、第22卷第5期中国药物化学杂志Vol.22No.5p．4162012年10月总109期ChineseJournalofMedicinalChemistryOct.2012Sum109文章编号:1005－0108(2012)05－0416－08痛风治疗药物及其研究进展*辛雅雯，曾正英，陈国良(沈阳药科大学基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室，辽宁沈阳110016)摘要:近年来，痛风的发病率呈上升的趋势，发病年龄也呈现低龄化的趋势，所以有关痛风的形成机制以及治疗药物的研发已成为人们关注的焦点。尿酸水平升高是痛风形成的生化基础，尿酸可介导血管炎症反应和氧化损伤、促

2、进血管内皮细胞的增殖等，尿酸水平也是用来预测肾损伤的主要指标。本文对近些年来临床应用的治疗痛风的大部分药物，尤其是非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂药物的研究进行综述。关键词:痛风;黄嘌呤氧化酶;黄嘌呤氧化酶抑制剂中图分类号:R914文献标志码:A［3］痛风(gout)属于核苷酸代谢紊乱所引起的疾体外。所以尿酸在肾脏的转运直接影响着血病，是由于体内尿酸合成过多或者尿酸排泄过少浆尿酸水平的高低。在此过程中，需要多种蛋白而导致体内血尿酸水平过高，尿酸盐结晶在关节、通道的参与，主要有尿酸盐阴离子转运体(urate-肾脏中沉积，进而诱导引发一系列炎症反应的疾aniontrans

3、porter-1，URAT1)、有机阴离子转运体病。人体尿酸合成过多和尿酸排泄过少均可造成(organic-aniontransporter，OATs)、尿酸盐转运体血尿酸浓度过高，其中尿酸排泄过少是痛风发生(uratetransporter，UAT)、多药耐药蛋白4(multi-的主要原因，约占发病人数的80%～85%。人体drugresistanceprotein4)、托-霍蛋白(Tamm-［4］中尿酸的来源有外源性和内源性两种途径，外源Horsfallprotein，也称尿调节素)等。痛风的发性尿酸主要以食物摄取为主，内源性尿酸是人体生通常分为4个阶段:1

4、)无症状高尿酸血症;2)内嘌呤底物在黄嘌呤氧化酶(xanthineoxidase，急性/经常性痛风;3)亚急性痛风;4)慢性痛风［5］XO)的作用下产生的终产物(尿酸)，内源性尿酸性关节炎。在临床治疗过程中，应针对患者不［1］［2］占总尿酸来源的80%。Anzai和Hediger等同的发病阶段分别采取不同的治疗方法，以下对的研究显示，人体内的某些酶的缺陷会导致尿酸急性痛风期和慢性痛风性关节炎的治疗药物作重合成异常，如:磷酸核糖焦磷酸(phosphoribosyl点介绍与分析。pyrophosphate，PRPP)合成酶的超活性、黄嘌呤氧1急性痛风期治疗药物化酶的

5、超活性、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase，在急性痛风发病期，高浓度的尿酸盐结晶能HGPRT)的缺乏，以及腺嘌呤磷酸核糖转移酶够引发固有的免疫应答。固有免疫属于人体的第(adeninephosphoribosyltransferase，APRT)的缺一道防线，为早期的快速应答，因不存在免疫记忆乏等。其中，黄嘌呤氧化酶(XO)的活性异常增和长期免疫保护，所以急性期的临床表现为病情［6］高是尿酸合成过多的关键环节，使得XO成为研反复发作。临床上急性期痛风的治疗药物主究抗痛风药物的

6、重要靶点。人体中尿酸的排泄途要以抗炎药物为主。径，大约70%是通过肾脏排出体外，剩余的排入1.1秋水仙素肠腔，降解为氨气和二氧化碳等小分子物质。肾秋水仙素是治疗痛风的一线药物，也是重症脏排泄一般经过4步:先经肾小球滤过，肾小管重发作治疗的有效药物。其作用机制是秋水仙素与吸收，分泌以及分泌后重吸收，最后通过尿液排出粒细胞结合，抑制粒细胞浸润，干扰白细胞在关节收稿日期:2012－05－27作者简介:辛雅雯(1990－)，女(汉族)，青海乐都人，硕士研究生，E-mail:shichongyi_swz@163.com;*通讯作者:陈国良(1967－)，男(汉族)，湖南攸

7、县人，副教授，主要从事新药设计与研究开发工作，Tel:(024)23986412，E-mail:guoliang222@gmail.com。第5期辛雅雯等:痛风治疗药物及其研究进展417等部位的趋化作用，阻止炎症反应的发生。大多阿那白滞素的N-末端多出一个蛋氨酸，可与IL-数患者在用药后关节疼痛、肿胀等炎症反应有明1β受体竞争性结合，阻断IL-1β信号传递，降低炎显缓解，因而曾作为治疗痛风的首选药物，但该药症反应的发生和疼痛，可用于使用别嘌醇治疗后的不良反应较多，如胃肠道反应、光毒性、骨髓抑痛风复发的患者。全人源化的IL-1β单克隆抗体制、肝肾和中枢神经系统损害

8、等，并且治疗窗较cana