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1、环己甲酸的合成上海医药工业研究院王保钧王颜林「‘〕#(∃仁剑,环己甲酸为抗孕和治疗血吸虫病新药毗喳酮!∀∃%&∋)∗+,−等药物的中间体国。内未有生产环〔”〕,、、己甲酸的制备方法多达廿余种其中以格氏试剂法苯甲酸催化氢化法环己烯一氧化。碳加成法和以环己酮为原料的方法为优收率儿乎接近定量的氢化法和环己烯加成法虽很,,。引人注意却分别需要在.和/.个大气压下进行目前国内药厂尚无此条件以环己酮,,。,为原料的儿个方法需要特殊试剂操作较繁但仍值得探索我们采用格氏试剂法将环己醇,,,。氯化为氯代环己烷制成格氏试剂再通二氧化碳再经酸性水解四步反应得到环己甲酸实。22际操作分成两步,
2、方便易行,3沁,梭化收率143多,总收不需特殊设备和试剂氯化收率01率552外。6−78。+,;+,。。,。<。一一9,。。一:一一7:解一9778八介八介也介一‘’甲一甲甲一口一甲实验部分氢5=一代环己烷的制备氏2、22、,在5..毫升三口瓶中加入环己醇5.克!.5克分子−氯化锌4.0克!.克分子−浓2。盐酸3153,,混,05.3克!1克分子−水浴加热反应合物成均相保持缓缓回流!>℃−小时冷却后,,,,分层分得油层51克用饱和食盐水邓毫升洗涤并加少量氨水中和再用饱和食盐水,,。22,?3,5毫升洗涤一次以无水氯化钙干燥放置过夜常压蒸馏收集≅34>℃馏份得无色22
3、。。澄明液体53.,收率013外克气相层析测得含量外二、环己甲酸的制备Α1Β22、在经过干燥的3口反应瓶!附氯化钙干燥管−中,4.升四放入镁屑3克!5克分子−新蒸氯代环、、。用4.79温水浴加热并搅拌,反应引发己烷3.克无水乙醚.毫升碘结晶一小颗2‘后移去温水浴,改用冰水浴冷却,克!连前总共Χ1并滴加氯代环己烷4克分子−和无水乙醚邓Χ毫,,,.,35升的混合液控制滴加速度不使回流太剧烈约分钟加完室温搅拌分钟后。,。用4.79温水浴保温回流3小时镁屑大部份溶解得灰黑色稀薄糊状物再加入无水乙醚,,,3..毫升用冰盐浴冷却至一5℃通入经过浓硫酸两次干燥的二氧化碳至液面上通
4、气时反应,,。,液温度上升控制通气速度使其不超过一℃约,小时增大二氧化碳流量待反应液温度不。,,再上升即为梭化终点反应混合均由灰黑色变成灰白色加入5.Δ硫酸5.毫升进行水解,。,、反应液温度逐渐上升到加℃停止搅拌后即分层分出醚层水层再用乙醚3..毫升5.毫升,,用.、5.,。提取两次合并醚液多氢氧化钠溶液3..毫升毫升提取两次醚层回收碱液合并,。。,后煮沸除去少量挥发物冷后加浓盐酸酸化并分层分出近乎无色澄明的油状液冰冷后变一3一22。22,,440,Δ,≅7℃/ΦΦ成固体即环己甲酸粗品得克含量/减压蒸馏收集?3.0>)Ε2,2,22。,,3.馏份得无色澄明液体43
5、3克冰冷后变成无色固体收率14肠Φ∀>3℃气相层析测得含量Δ以上。参考文献22,“2,,〔3〕上海医药工业研究院抗孕”工作总结!内部资Γ4〕≅#∃+∗&+二3Χ#;9Η+Φ≅/1#Ι+Ι&∗&7。!丁ϑ与1−。【5,0/。料−〕上海医药产品生产工艺汇编第页!3−·,,,。,,,Γ〕医药工业3/!1页Γ1〕ϑΚ),9Η+ΦΛ7+534533
6、∃Η∃Φ等人曾经合成过3/月一半唬拍酸酷雌二醇〔‘〕他们的合成步骤是首先制,一,,,Μ得3/双半唬泊酸醋雌二醇然后在甲醇介质中用碳酸钠的甲醇溶液进行水解得到3/刀#∃7一一+Ο(++∃+,。半唬拍酸醋雌二醇!ΝΟ∗Ι&,3/月ΗΦ&&)∗−他们的得率并不高,,一一我们经过研究试制将原来二步合成的方法并为一步进一步建立了雌二醇3/召半唬泊。酸醋的合成方法及其鉴别方法我们的方法与3/年Π+,,&)〔刁报道的简易制备方法虽有相,,,,,似之处但是我们采用连续操作无需提出中间体不通过柱层可顺利地获得精品并且精品。,得率高达.外而Π+,Η)的制备方法要比本法多一道柱层手续且粗品
7、得率仅为0多!未报道。精品得率−,,,,因此我们建立的方法在纯化手段上要比Π+,Η)重复性好制取方法更简易得率高并且产品的一些重要物理常数较完全,可为今后开展有关半抗原以及街体激素受体蛋白等方面。的研究工作提供样品实验部分,,,酷化称取雌二醇4克溶解于毗吮3毫升再加入唬拍酸醉4克置水浴加热/>0小,。时于室温邵>5℃过夜我们在不同反应时间内取样进行薄板层析,用苯一丙酮作展开剂,再分别用+Α93和Θ4,=,8ΛΧ作显色剂观察到醋化反应的历程是雌二醇的位酚经基先被醋化接着3/位经基。相继醋化,,。次日将上述反应
