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1、国外医学分子生物学分册2001年第23卷第2期·75·DNA双链断裂与同源重组修复机理研究进展卞广兴 郭葆玉第二军医大学药学院生化药学教研室(上海,200433) 摘要 双链断裂(doublestrandbreaks,DSBs)是细胞染色体复制过程中经常出现的DNA损伤,它的修复过程在真核生物中以同源重组(homologyrecombination,HR)修复为主。正常机体中有着一系列的基因和蛋白及时修复这些损伤,这些蛋白归属于RAD52上位性集团(RAD52epistasisgroup)。它们对细胞发挥功能和维持生存意义重大,近来国外研究十
2、分活跃。关键词 同源重组;双链断裂在研究射线照射对生物体的作用(radiationsensi21 与HR有关的基因和蛋白tivemutation)中发现的,其命名也沿袭了原来的名在多种多样的生物体中,基因组保持完整具有称(RAD)。从酵母到脊椎动物基因序列的高度保守极为重要的意义。它是细胞发挥功能和维持生存的性表明它们在HR中有着类似的功能。研究中,符合必要条件。生物体基因组暴露于离子射线或者受内这两者的因子大都可归于RAD52上位性集团。这切酶作用,特别是在染色体自我复制过程中都会出其中最重要的是RAD51、RAD52和RAD54。现双链断裂
3、。如果这些断裂未能及时修复就会引起RAD51在所有的细胞中都表达,可能执行链交细胞的染色体丢失或导致细胞的死亡。修复不正确换的功能。它的作用同RecA相似,但又不完全相[3]也会引起基因的突变和染色体的重组。真核生物对同。Sonoda等把人的RAD51转入鸡B细胞系的这些断裂的修复有两种机理:非同源末端连接(non2DT40细胞发现,RAD51缺失的细胞静息在细胞周homologyendjoining,NHEJ)和同源重组(homol2期的G2öM期,累积对细胞有毒害作用的染色体断ogyrecombination,HR)。裂并最终死亡。同时发现
4、大多数可探测到的染色体同源重组是发生在DNA的同源序列之间的重缺失是异染色质型的缺口或断裂,同一染色体的姊组方式。真核生物非姊妹染色子体的交换,姊妹染色妹染色单体在同样的基因座断裂。这表明很多不可子体的交换,细菌及某些低等真核生物的转化,细菌修复的裂隙是复制过程中产生的双链断裂的可能原的转导,接合,噬菌体的重组等都属于这一类型。有因。尽管RAD51的分布远比其它因子广泛,研究表人认为,在原核生物中DSBs的修复以HR方式为明它并不是DSBs诱导的所有重组修复形式中应用[4]主;而对于真核生物,其它的修复方式才是主要的。最广的因子。RAD51在D
5、SBs诱导的同源染色体但近几年对酵母和哺乳动物细胞的研究发现,真核交换中是必须的,但它对于其他形式的重组,如自发生物中的HR不仅在机理上与原核相似,而且具有重组(spontaneousrecombination),却并不是必须[1]同等的重要性。的。不过,RAD52在已知的这些重组形式中却都是在HR中起重要作用的蛋白归属于RecA家必须的。族,其中RecA是其中的第一个成员,它是一个由RAD52是重组中最重要的蛋白,它在真核细胞RecA基因编码的蛋白,在E.coli的HR和DNA复中进化保守,原核中基因序列差别较大。Rad52在体制中起重要作用
6、。近几年来,研究发现了RecA的很内形成多聚体的环,既可以连接DNA链末端又可多同源蛋白,如T4噬菌体中的UvsX和哺乳动物促进互补链的退火。人的Rad52具有类似的特性。细胞中的Rad51等。它们被统称为RAD52上位性细胞在缺失RAD52的情况下几乎所有形式的HR[4]集团。包括:RAD50、RAD51、RAD52、RAD54、都被阻断了。但是研究发现,剔除了RAD52的脊RAD55、RAD57、RAD59、MRE11和XRS2、XRCC2椎动物细胞可以存活而不会象剔除了RAD51等那等。它们的突变缺失细胞都表现出对离子射线的敏样严重(死亡
7、),有人认为这可能是细胞中还有其它[5]感和有丝分裂ö无丝分裂缺陷,表明它们是DSBs修起类似作用的因子未被发现。[2]复的某条途径的组成部分。其中的不少成员就是RAD55和RAD57同RAD51具有某些同源·76·国外医学分子生物学分册2001年第23卷第2期性。这些蛋白可以帮助RAD51装到单链DNA上启动由RAD51介导的链交换,在RAD54、RAD55、去,如同E.coli中的RecF、RecO和RecR蛋白的作RAD57的帮助下,同源DNA间进行链交换,修复用一样,哺乳动物更有几个特有的RAD51的同源可能的缺失并连接DNA链的断裂。
8、[6]物RAD51B,RAD51C,XRCC2和XRCC3。这些这个模型同样可以解释前面的问题,在高等生-ö-蛋白同RAD55和RAD57蛋白一样参与
