临床综述 急性冠脉综合症抗血小板药物概述.doc

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1、临床综述：急性冠脉综合症抗血小板药物概述十几年来，阿司匹林联合氯毗格雷的双联抗血小板治疗一•直是急性冠脉综合症(acutecoronarysyndrome,ACS)的治疗基础。FDA分别在2009和2011年批准了新型的口服P2Y12受体抑制剂一普拉格雷和替格瑞洛的临床应用。相比于氯毗格雷，上述药物起效更快，作用更强，预测性更好，从而更好改善ACS患者临床结局，但其出血风险也相应增加。然而，尽管已经使用阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂，部分患者仍出现不良出血事件。原因是血小板激活还存在其他通路，如由凝血IW激活的蛋白IW活化受体l(PAR-l)血小板激活通路。新兴的抗血小板

2、药物如静脉P2Y12扌吉抗剂、口服PAR-1扌吉抗剂和血栓素受体抑制剂。为此，来自佛罗里达大学医学院FrancescoFranchi和DominickJ.Angiolillo博士综述了上述新型抗血小板药物，包括新近通过审批的药物，H前处于临床研发阶段的新兴合成物。同吋也述及了ACS患者抗血小板治疗相关的概念演变，并对未来提出展望。文章在线发表于10月7日的NatRevCardiol杂志，现将全文要点编译如下，与读者分亨。刖S由动脉粥样斑块破裂或侵蚀引起的动脉血栓形成是造成急性冠脉综合症的主要病因。因此介导血栓形成的多条血小板信号通路是潜在的治疗靶点。FI前主要有三类抗血小

3、板药物获得批准用于临床治疗ACS或其二级预防，分别是口服环氧化酶(COX-1)抑制剂、口服P2Y12受体抑制剂以及GPIIb/llla抑制剂。虽然H前阿司匹林联合氯毗格雷的双联抗血小板疗法确实能使患者获益，但仍有相当一部分患者出现不良血栓事件。可能源于氯毗格雷抗血小板效应的个体间差界性。接受氯毗格雷治疗后血小板高反应性患者，其动脉血栓形成复发风险也相应增加。并且即使COX-1和P2Y12受体得到充分抑制，血小板仍可由其他通路激活促使血栓形成，这也促进了新型抗血小板制剂的研发。阿司匹林阿司匹林不可逆性抑制COX-1,阻断血栓素A2(TXA2)形成，并且抑制G蛋白偶联的TXA

4、2受体和血栓索前列腺索受体(TP)介导的血小板激活。一系列研究均己表明，阿司匹林治疗能明显减少ACS患者心血管事件发牛率。其最佳获益剂量为75-100mg,进一步增加剂量未能使获益增加。相反的，阿司兀林治疗患者出血风险呈剂量依赖性增加，特别是上消化道的出血。考虑到阿司匹林仅特界性抑制C0X-1,其不能有效抑制由其他因素引起的血小板激活及血栓形成，如二磷酸腺甘(ADP)和凝血酶。GPIIb/llla抑制剂静注的GPIIb/llla抑制剂邙可昔单抗，埃替非巴肽，替罗非班)可通过与纤维蛋白原及血管性血友病因子(vWF)竞争GPIIb/llla受体，从而阻断血小板聚集的最后通路。

5、这类药物起效快而持久，并能减少接受PCI术ACS患者的缺血事件而改善其预后。虽然大部分试验屮对照纽均采用的是曝氯匹喘或者氯毗格雷,血并未使用新型P2Y12受体抑制剂。因此静脉注射GPllb/llla抑制剂用于接受PCI术的高危ACS患者是合理的选择。但因其较高的出血并发症发牛率以及更加安全的替代药物不断出现而致临床使用受限。虽然口服的GPIIb/llla受体抑制剂可用于长期治疗，但也因其死亡率较高而进入临床使用。P2Y12受体拮抗剂在ADP诱导下，G蛋白偶联嚓吟受体P2Y12能增强并维持血小板的激活状态。以一种P2Y12受体拮抗剂和阿司匹林为基础的双联抗血小板治疗(DAP

6、T)是ACS患者急性期及长期预防缺血事件的推荐方案。在阿司匹林基础上加用P2Y12抑制剂能较单一药物更显著地降低血小板反应性。一系列旨在研究冠脉支架置入患者最佳抗血栓方案的临床研究均己评估证实了DAPT的这一协同效应。值得注意的是，DAPT针对的是TXA2和ADP介导的血小板激活，对于其他通路如凝血酶通过PAR介导的血小板激活则没有作用。表1不同P2Y12受体抑制剂的药理特性特性氯毗格雷普拉格雷替格瑞洛坎格雷洛伊诺格雷受体阻断不可逆不可逆可逆可逆可逆给药途径口服口服口服静脉静脉及口服给药频率每日一次每日一次每日两次徹泵持续静脉微泵联合口眼注射每日两次药物前体是是否a否否起

7、效时间2・8h30min-4hb30min-4hb2min<15min失效时间静脉50min：7-10天7・10天3・5天30-60min口服12h与CYP靶向药无无物相互作用CYP2C19CYP3A4/5无行PCI的ACS尚未获批准尚未获批准适应症和稳定型冠行PCI的ACS所有ACS三期临床试验二期临床试验心病阶段阶段a虽然大多数替格瑞洛介导的抗血小板作用是直接起效的，约30-40%作用源于其活性代谢产物（AR-C124910XX）；b取决于临床环境。曝氯匹喘和氯毗格雷噬氯匹噪是第一个经FDA批准的P2Y12受体抑制剂，是第