显性负效应的研究进展.pdf

《显性负效应的研究进展.pdf》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、生理科学进展2017年第48卷第2期·157·*“显性负效应的研究进展△贾南南李开济张换门秀丽吴静(华北理工大学基础医学院，唐山063000)摘要显性负效应(dominantnegative，DN)是一种生物体内普遍存在的负调节现象。有DN效应的分子可以是蛋白质，也可以是核酸;可由突变产生，也可自然存在。DN效应涉及配体、受体、转录因子、结构蛋白、酶、信号通路蛋白、离子通道等多种功能蛋白，并包括微卫星DNA扩增与蛋白质错误折叠等比较特殊的现象。DN效应与多种疾病的发病机制密切相关。本文将就DN效应的作用机制、来源、对机体的影响等方面结合实例进行综述。关键词显性负效应;转录因子;微

2、卫星DNA扩增;蛋白质错误折叠中图分类号Ｒ363一、DN效应的作用机制首先以同源二聚配体AA与其同源二聚受体显性负效应(dominantnegative，DN)是一种生ＲＲ的相互作用为例，从亲和力的角度讨论经典DN物体内普遍存在的负调节现象。有DN效应的分子的分子机制。如果突变蛋白A＇使同源二聚体AA＇可以是蛋白质，也可以是核酸;可由突变产生，也可和A＇A＇失活，则基因型为A/A＇的杂合子相比野生自然存在。最初的定义由IraHerskovitz针对显性负型个体仅有25%的二聚体活性，异常表型为显性突变(dominantnegativemutation，DNM)提出，作为(图1)。

3、而基因型为A/－的杂合子相比野生型个［1］一种新的技术手段研究已克隆基因的功能。“显体有50%的活性。所以同一个基因的DN突变杂合性”是遗传学上一种能够显现出来的性质。多数的子比单纯的无效等位基因具有更严重的影响。而过野生型性状是显性的，突变型性状是隐性的。凡一表达A＇会使由野生型组成的二聚体或寡聚体的比对等位基因中，因其中一个突变或丢失所致的另一例进一步降低，表型更差(图1)。个正常(野生型)等位基因的功能活性丧失，都称为显性负突变(DNM)。换言之，显性负突变即杂合［2］的突变产生了纯合突变的效应。随着研究的不断深入，在DN突变的基础上，更多分子被认为具有DN效应，主要是使用

4、选择性启动子、选择性剪接或选择性翻译起始位点产生的蛋白变异体。总的来说，DN效应分子一般满足以下条件:(1)野生型以寡聚体的方式发挥生理功能;(2)突变体(或变异体)可稳定表达;(3)突变体(或变异体)不影响寡聚体的形成;(4)突变体(或变异［3］体)与野生型形成的寡聚体功能降低。经典DN多以同源二聚体或多聚体形式发挥功能。以异源二聚体或多聚体形式发挥功能的基因，［4］图1同源二聚体DN效应的机制其DN效应为反式(trans-)DN。例如，杂合突变B＇破坏了复合物A-B-C的功能，B＇为“反式DN等位基因”。但如果杂合突变B＇破坏了复合物A-(B-B)-C的功能，其中B-B同源二

5、聚体为关键元件，此类效*国家自然科学基金(81370477，81370918)资助课题应属于经典DN。△通讯作者jingwu26@126．com·158·生理科学进展2017年第48卷第2期(一)同源二聚配体DN效应的作用机制基因酸，可以是突变产生的，也可以是自然存在的。自然型为A/A＇的杂合子仅可产生25%的正常二聚配体存在的DN分子主要是蛋白质，包括由正常基因表AA。正常单体的亲和力用亲和常数K表示。二聚达起到DN效应的蛋白，以及一系列蛋白变异体，分配体AA有两条臂可以与受体ＲＲ相互作用，具有别来自:(1)由选择性启动子或选择性剪接产生;2［5］较强的亲和常数(～K)。如果A

6、＇无结合活性，(2)使用选择性翻译起始密码子;(3)翻译后修饰;仅一个单体有活性，则AA＇的亲和常数接近K。与(4)蛋白质错误折叠;(5)蛋白水解处理产生的蛋白2K相比，K基本上意味着不结合。因此，当受体远变异体。远未饱和时，仅正常二聚配体AA可有效识别受体，正常基因表达起到反式DN效应的蛋白，目前而25%的活性不足以触发正常的反应或表型。随有一个新名称，microProtein(miP)。这类蛋白不一着二聚配体浓度的升高，受体逐渐被正常二聚配体定真的很小，而是作用与microＲNA(miＲNA)类似。AA饱和，取代异常二聚配体AA＇和A＇A＇。则此DNmiＲNA对mＲNA起负调

7、节作用，而miP的靶分子需效应是蛋白浓度依赖性的，当受体远未饱和时有要形成同源/异源二聚体或多聚体发挥功能，miP与［4］DN效应。同时也说明，相同的DN突变可在不同其靶分子形成同型二聚体，但缺乏转录或DNA结合种属，甚至同一种属的不同组织具有不同表型:A/A＇等功能域而发挥DN效应。DNA结合抑制因子(in-低表达组织或种属，突变为DN;A/A＇高表达组织或hibitorofDNAbinding，Id)是最早发现的miP。Id［5］种属，突变为隐性。蛋白属于碱性螺旋-环-螺旋(