普鲁兰多糖接枝聚乳酸紫杉醇大分子胶束的制备及体内初步毒性评价.pdf

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1、第34卷第4期沈阳药科大学学报Vol.34No.42017年4月JournalofShenyangPharmaceuticalUniversityApr．2017p.275文章编号:1006-2858(2017)04-0275-10DOI:10．14066/j．cnki．cn21-1349/r．2017．04．001普鲁兰多糖接枝聚乳酸紫杉醇大分子胶束的制备及体内初步毒性评价*马悦，赖欢，梁慧，马枭寒，唐晓娇，杨丽(沈阳药科大学药学院，辽宁沈阳110016)摘要:目的以一种新型两亲性大分子材料普鲁兰多糖接枝聚乳酸(pullulan-grafted-

2、poly(D，L-lac-tide)，PPLA)为载体材料，制备普鲁兰多糖接枝聚乳酸紫杉醇(paclitaxel，PTX)大分子胶束(PPLA-PTX)，以期降低紫杉醇的不良反应。方法采用薄膜水化法制备PPLA-PTX，以粒径、粒径分布(particledistributeindex，PDI)、载药量(drugloading，DL)、包封产率(encapsulationefficiency，I．E)为指标，应用单因素联合星点设计效应面法，对胶束的处方及工艺进行优化，采用多元线性回归及二项式拟合，预测较优参数。对按照最优处方所制备的PPLA-PTX的

3、结构特性和制剂学性质进行表征，并以紫杉醇注射液(PTX-solution，PTX-S)为对照，考察PPLA-PTX的体内毒性。结果二次多项式非线性回归模型是描述因素与指标关系的最佳模型，紫杉醇在PPLA-PTX中以分子或无定型形式存在，根据所得优化处方制得共聚物胶束的包封产率约为86.39%，载药量质量分数约为7.58%，透射电镜下粒子呈圆形均匀分布，采用马尔文激光粒度仪测定胶束粒径约为117.7nm，PDI值0.158，Zeta电位为－3.43mV，PPLA-PTX体外释放分为两阶段，第一阶段(0～4h)符合Higuchi释放动力学，第二阶段(4

4、～12h)符合一级释放动力学。小鼠体内毒性实验表明，PPLA-PTX的给药剂量为PTX-S的1.8倍时，前者的小鼠存活率为70%，后者全部死亡，连续给药7d，前者的白细胞数约为后者的1.6倍，给药结束后7d，PPLA-PTX组白细胞数回升至生理盐水组的83%。结论通过单因素与星点设计效应面法对处方和工艺优化，成功制备了普鲁兰多糖接枝聚乳酸紫杉醇大分子胶束，其粒径小而均匀，且具有较高的载药量和包封产率，与PTX-S相比，其具有更高的耐受剂量，更低的骨髓毒性，具有潜在的研究价值。关键词:普鲁兰多糖接枝聚乳酸;紫杉醇;大分子胶束;单因素;星点设计效应面法

5、;毒性中图分类号:Ｒ94文献标志码:A紫杉醇(paclitaxel，PTX)是提取自红豆杉属度低的问题，但聚氧乙烯蓖麻油在体内降解的过［1］植物紫杉的一种天然二萜类化合物，具有独特程中会释放组胺，从而引起过敏反应，即使以地塞的抗肿瘤机制，可诱导和促进微管蛋白二聚体的米松等预先进行阻断，这种不良反应的发生几率［4］聚合并防止其解聚，保持微管蛋白的稳定性，使细仍有1.5%～3.7%。也有临床数据显示，在其胞分裂停止在G2晚期或M期，抑制细胞分裂和使用过程中会伴随着其他多种不良反应，包括恶［2］［5］增殖，从而发挥抗肿瘤作用。目前紫杉醇已被心，呕吐，腹泻

6、以及肾毒性和神经毒性等。为许多国家批准作为卵巢癌和乳腺癌的二线药物，解决以上问题，新型紫杉醇药物传递系统的开发同时在非小细胞肺癌，结肠癌以及艾滋病相关的成为制剂学领域关注的热点。卡波希氏肉瘤的治疗中也表现出较好的治疗效两亲性大分子胶束，因其良好的生物相容性，［3］－1果。然而，其水中极低的溶解度(0.4mg·L)较大的增溶空间，稳定的热力学性质而被广泛应［6］以及剂量依赖性骨髓毒性严重限制了其应用。用于疏水性药物的传递。普鲁兰(pullulan)等目前，临床常用的紫杉醇注射液是将紫杉醇天然高分子多糖以较高的稳定性，较低的毒性，易增溶于无水乙醇和聚氧

7、乙烯蓖麻油按等体积比例于化学修饰，可生物降解等特性，常被作为两亲性混合的混合溶媒中，临用前用生理盐水或葡萄糖大分子的亲水端。聚乳酸是近年来FDA批准的［7］注射液稀释5～10倍。该制剂解决了紫杉醇溶解少数药用大分子聚合物之一，其具有刺激性收稿日期:2016-04-10作者简介:马悦(1990-)，女(回族)，辽宁锦州人，硕士研究生，E-mailyuejiyueren1990@163．com;*通讯作者:杨丽(1966-)，女(汉族)，吉林集安人，教授，博士，博士生导师，主要从事生物大分子给药系统的研究，Tel．024-23986349，E-mail

8、pharm305@126．com。276沈阳药科大学学报第34卷低，生物可降解且降解产物可参加体内代谢等优维生素E-聚乙二