大环内酯类药物的非抗菌效应.ppt

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1、大环内酯类药物的非抗菌效应主要内容大环内酯类药物概述大环内酯类药物的抗炎与免疫调节作用大环内酯类药物对生物被膜的作用Azithromycin阿奇霉素大环内酯类药物概述MacrolideAntibiotics14-membered-ring12-membered-ring15-membered-ring16-membered-ring17-membered-ringMethymycin酒霉素Neomethymicin新酒霉素YC-17LitorinLankacidin兰卡杀菌素complexnaturalcompoundsSe

2、mi-syntheticderivativesnaturalcompoundsSemi-syntheticderivativesErythromycinAtoF红霉素Oleandomycin竹桃霉素SporeamicinJosamycin交沙霉素Kitasamycin吉他霉素Spiramycin螺旋霉素Midecamycin麦迪霉素Rokitamycin罗他霉素Miokamycin米卡霉素Roxithromycin罗红霉素Dirithromycin地红霉素Flurithromycin氟红霉素Clarithromycin克拉霉

3、素Davercin大环内酯类抗生素的特点1949年从菲律宾土壤中红霉素链霉菌中提取到代谢产物—红霉素（碱性亲脂化合物）1952年丙酸红霉素应用于商业中1970年日本发明6-甲基红霉素（克拉霉素）抗菌谱：需氧革兰阳性菌、阴性球菌、支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌等无严重不良反应，主要为胃肠道反应阿奇霉素阿奇霉素是红霉素的衍生物，1980年被发现，1981年推出。口服生物利用度37%蛋白结合率低（7-23%）血药半衰期35-48小时，组织半衰期68-76小时，持续应用3天，可维持有效浓度8-10天阿奇霉素（希舒美）的肺组织浓度单剂

4、口服500mg阿奇霉素肺组织中的浓度高而持久TheAmericanJournalofMedicineVolume91(suppl3A)血清支气管黏膜痰肺泡巨噬细胞5.0103040500.010.10.20.51.01224487296(小时)2.0阿奇霉素的浓度(mg/l)化脓性链球菌金葡菌军团菌MIC90(mg/l)流感嗜血杆菌肺炎衣原体肺炎链球菌卡他莫拉菌肺炎支原体200.020.05希舒美在血液中各细胞中的浓度(N=6)Valuesaremeansstandarddeviations阿奇霉素每天500mg/天，连续

5、3天志愿者Day3Day5Day6Day7Day14浓度(mg/L)150130110907050301036812244896120288hafterlastdose72多形核白细胞单核细胞红血球血清A.Wildfeueretal.AntimicrobAgentsChemother.1996;40:75-79中性粒细胞内高浓度阿奇霉素给药1小时后人多型核中性粒细胞对抗生素摄取率比较多型核中性粒细胞阿奇霉素摄取率远高于其他大环内酯抗生素HandWL,etal.IntJAntimicrobAgents2001,18:419Ha

6、ndWL,etal.AntimicrobAgentsChemother1993,37:2557阿奇霉素的“特洛伊木马现象”特殊的靶向释药：吞噬细胞/白细胞摄取和炎症部位转运吞噬细胞内高浓度AZM的放大效应：吞噬细胞将递送药物至感染部位被吞噬病原体（胞内菌和胞外菌）暴露于吞噬细胞内高药物浓度作用下药物释放至细胞外，在病灶局部间质液的药物浓度明显高于血清药物浓度，使胞外菌仍然暴露在高药物浓度作用下对胞内菌和胞外菌都发挥抗菌作用FouldsG:JAntimicrobChemother1990;25(SupplA):73-82Lyn

7、chJPⅢ.CID2002;34(suppl1);S27-46希舒美具有高而稳定的组织浓度吸收后快速分布到组织中阿奇霉素在肺、扁桃体、中耳、子宫以及前列腺等组织中具有很高的浓度弥散到细胞外，回到组织间液和血流在组织细胞内蓄积细胞、组织间液和血流之间的动态平衡使得组织内保持高而稳定的浓度FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993；31（suppl）：39-50.大环内酯类药物治疗DPB研究存活率(%)1985年以后(n=87)1980-1984(n=221)1970-1979(n=190)采用大

8、环内酯药物治疗前:63%采用大环内酯药物治疗后:91%DPB的5年生存率：Kudohetal(1984)报道，EM低剂量长期疗法对弥漫性泛细支气管炎(diffusepanbronchiolitis,DPB)有显著效果DPB：弥漫性全细支气管炎(diffusepanbronchiolitis