PI3-KAKT 信号通路在中枢神经系统损伤中的保护作用

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1、PI3-K/AKT信号通路在中枢神经系统损伤中的保护作用*杨帆#综述周其全&审校(第三军医大学高原军事医学系高原疾病学教研室；教育部高原医学重点实验室，全军高原医学重点实验室，重庆400038)摘要：PI3-K/AKT通路是由磷脂酰肌醇-3羟基激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3-K）始动的生物信号传导通路，其在细胞增殖、周期调控、凋亡的启动、血管生成等方面发挥关键性作用。此外，PI3-K/AKT通路还与中枢神经系统损伤的保护机制密切相关。通过对PI3-K/AKT、下游分子及其调控机制的深入研究，不仅可以进一步了解细胞生命活动规律，而且可为

2、脑损伤的治疗提供新的思路和方法。关键词：PI3-K、AKT、BBB、脑损伤、脑保护TheprotectionofPI3-K/AKTsignalroutingincentrallesionYangFanandZhouQiquanDepartmentofHighAltitudeDiseases,CollegeofHighAltitudeMilitaryMedicine,ThirdMilitaryMedicalUniversity;KeyLaboratoryofHighAltitudeMedicineofEducationMinistry,KeyLaboratoryofHighA

3、ltitudeMedicineofPLA,Chongqing400038,China;Abstract:PI3-K/AKTroutingisabiologicalsignalingroutingactivatedbyphosphatidylinositol3-kinase,playingakeyroleincellproliferation,Cycleregulation,Apoptosisstart,Angiogenesis,etc.Inaddition,PI3-K/AKTroutingisboundupwiththeProtectionmechanismofcentra

4、llesion.BylucubratingaboutPI3-K/AKT,Downstreammoleculesanditsregulationmechanisms,notonlycanweknowmoreaboutcellbehaviors,butalsoobtainnewideasandmethodsfortreatmentofbraininjury.Keywords:PI3-K、AKT、BBB,cerebraldamage,cerebralprotectionPI3-K/AKT通路是由磷脂酰肌醇-3羟基激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI

5、3-K）始动的生物信号传导通路，PKA和PKC相关的蛋白激酶（relatedtotheAandCkinase,Rac)AKT处于这一通路的中心环节，其功能涉及细胞增殖、周期调控、凋亡的启动、血管生成、端粒酶活性和细胞侵袭性等诸多方面，并在大脑缺血缺氧性损伤的保护中凸现出日益重要的作用。本文就PI3-K/AKT信号通路相关分子的结构、功能调控、下游信号以及对中枢神经系统保护作用研究进展作一综述。1．PI3-K/AKT的结构及活化1.1AKT基本结构AKT，属丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是鼠类胸腺瘤病毒(T-8strainfromAKR/Jmouse，AKT8)V-AKT致癌基因的

6、同源物，因与PKA、PKC高度同源故被命名为蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB）。AKT由480个氨基酸组成，其蛋白结构包括PH结构域、催化结构域以及尾部调节结构域。氨基端的PH同源结构域可以完成蛋白质之间的相互识别，中间的催化结构域具有ATP的结合位点，羧基端的调节部分有利于与其他疏水基团相互作用[1]。未激活的AKT以失活状态存在于胞浆中，当其受到上游分子调节发生磷酸化激活，AKT激活后募集至胞膜，随后转位至胞质和胞核，并与相应的蛋白底物发生特定部位的丝/苏氨酸磷酸化[2]。1.2PI3-K始动激活PI3-K是由一个调节亚基（p85）和催化亚基（p110）

7、组成的异源二聚体，是一种具有第二信使特征的脂类衍生物，除具有磷脂酰激酶活性外，还具有丝/苏氨酸蛋白激酶活性，能够激活AKT。PI3-K在上游激活因子的作用下激活并在细胞膜产生3，4二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）和3，4，5三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3），PIP2的作用于并AKT使之达到部分激活状态；PIP3能与磷脂酰肌醇依赖的激酶-1（phosphoinositidedependentkinase-1，PDK1）结合磷酸化AKT的Thr308位点，另一方面PDK2磷酸化AKT的Ser473位点，AKT两个位点同时磷酸化