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1、PI3-K/AKT信号通路在中枢神经系统损伤中的保护作用*杨帆#综述周其全&审校(第三军医大学高原军事医学系高原疾病学教研室;教育部高原医学重点实验室,全军高原医学重点实验室,重庆400038)摘要:PI3-K/AKT通路是由磷脂酰肌醇-3羟基激酶(phosphatidylinositol3-kinase,PI3-K)始动的生物信号传导通路,其在细胞增殖、周期调控、凋亡的启动、血管生成等方面发挥关键性作用。此外,PI3-K/AKT通路还与中枢神经系统损伤的保护机制密切相关。通过对PI3-K/AKT、下游
2、分子及其调控机制的深入研究,不仅可以进一步了解细胞生命活动规律,而且可为脑损伤的治疗提供新的思路和方法。关键词:PI3-K、AKT、BBB、脑损伤、脑保护TheprotectionofPI3-K/AKTsignalroutingincentrallesionYangFanandZhouQiquanDepartmentofHighAltitudeDiseases,CollegeofHighAltitudeMilitaryMedicine,ThirdMilitaryMedicalUniversity;Key
3、LaboratoryofHighAltitudeMedicineofEducationMinistry,KeyLaboratoryofHighAltitudeMedicineofPLA,Chongqing400038,China;Abstract:PI3-K/AKTroutingisabiologicalsignalingroutingactivatedbyphosphatidylinositol3-kinase,playingakeyroleincellproliferation,Cycleregul
4、ation,Apoptosisstart,Angiogenesis,etc.Inaddition,PI3-K/AKTroutingisboundupwiththeProtectionmechanismofcentrallesion.BylucubratingaboutPI3-K/AKT,Downstreammoleculesanditsregulationmechanisms,notonlycanweknowmoreaboutcellbehaviors,butalsoobtainnewideasandm
5、ethodsfortreatmentofbraininjury.Keywords:PI3-K、AKT、BBB,cerebraldamage,cerebralprotectionPI3-K/AKT通路是由磷脂酰肌醇-3羟基激酶(phosphatidylinositol3-kinase,PI3-K)始动的生物信号传导通路,PKA和PKC相关的蛋白激酶(relatedtotheAandCkinase,Rac)AKT处于这一通路的中心环节,其功能涉及细胞增殖、周期调控、凋亡的启动、血管生成、端粒酶活性和细胞侵袭
6、性等诸多方面,并在大脑缺血缺氧性损伤的保护中凸现出日益重要的作用。本文就PI3-K/AKT信号通路相关分子的结构、功能调控、下游信号以及对中枢神经系统保护作用研究进展作一综述。1.PI3-K/AKT的结构及活化1.1AKT基本结构AKT,属丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,是鼠类胸腺瘤病毒(T-8strainfromAKR/Jmouse,AKT8)V-AKT致癌基因的同源物,因与PKA、PKC高度同源故被命名为蛋白激酶B(proteinkinaseB,PKB)。AKT由480个氨基酸组成,其蛋白结构包括PH结构域
7、、催化结构域以及尾部调节结构域。氨基端的PH同源结构域可以完成蛋白质之间的相互识别,中间的催化结构域具有ATP的结合位点,羧基端的调节部分有利于与其他疏水基团相互作用[1]。未激活的AKT以失活状态存在于胞浆中,当其受到上游分子调节发生磷酸化激活,AKT激活后募集至胞膜,随后转位至胞质和胞核,并与相应的蛋白底物发生特定部位的丝/苏氨酸磷酸化[2]。1.2PI3-K始动激活PI3-K是由一个调节亚基(p85)和催化亚基(p110)组成的异源二聚体,是一种具有第二信使特征的脂类衍生物,除具有磷脂酰激酶活性外
8、,还具有丝/苏氨酸蛋白激酶活性,能够激活AKT。PI3-K在上游激活因子的作用下激活并在细胞膜产生3,4二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)和3,4,5三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3),PIP2的作用于并AKT使之达到部分激活状态;PIP3能与磷脂酰肌醇依赖的激酶-1(phosphoinositidedependentkinase-1,PDK1)结合磷酸化AKT的Thr308位点,另一方面PDK2磷酸化AKT的Ser473位点,AKT两个位点同时磷酸化