HERG钾离子通道与药物的心血管安全性(2).pdf

《HERG钾离子通道与药物的心血管安全性(2).pdf》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、山东医药2005年第45卷第35期·综述与讲座·HERG钾离子通道与药物的心血管安全性112胡蓉,程龙献,岳红文(1华中科技大学同济医学院协和医院,湖北武汉430022;2北京阜外心血管病医院)【关键词】HERG钾通道;药物;心血管安全性;Q2T间期【中图分类号】R972【文献标志码】A【文章编号】10022266X(2005)3520065202[4]Ikr为HERG编码延迟整流钾通道(以下简称HERG钾通结论也阐述了复极化Ikr电流的分子相关性机制。其他药物道)中的快速成分,在人心肌动作电位正常复极中起关键作

2、包括可卡因、有机磷杀虫剂、砷剂、黄连素、粉防己碱等。用。HERG钾通道既可作为抗心律失常药物的治疗靶点,亦2作用于HERG钾通道药物的安全性评价可作为探究一系列药物致心脏毒性的分子靶点,目前已日益药物安全性评价是生物活性物质或小分子化合物成为药成为药物研究的热点。物的关键环节,是继疗效之后决定药物能否开发成功的决定1HERG钾通道的药理学基础性因素。传统的临床前安全性评价是通过3个物种动物(小30年前有学者提出将药物致心脏复极延长作为抗心律鼠、大鼠及狗)的毒性试验来完成的,其结果可用于申请新药失常的机制,例如奎尼

3、丁、胺碘酮、索他洛尔等。甲基磺酰类复临床试验。由于对毒性的了解存在物种、时间以及水平上的差合物(如多非利特、E4031及MK499)亦通过阻断HERG钾通异(细胞、器官及整体),加上临床技术的限制,患者不具代表道而呈现较强抗心律失常作用。文献报道,抗心律失常药物会性和临床试验人数有限等,不是所有药物不良反应都能被检增加心律失常的危险性,并与心脏性猝死相关联,使用奎尼丁测出来。真正全面的评价药物安全性,需要建立一种综合性的的患者尖端扭转性室速(TdP)发生率为1%～3%,使用索他评价体系,在各个层面(分子、细胞、器

4、官、动物和人体)及各个洛尔和多非利特的患者中,1%～5%发生TdP,而使用新型静领域(药理学、药物化学、遗传学、生物统计等),利用最新的生脉制剂伊布利特的患者,TdP发生率上升至12.5%。另外,心物知识和技术(生物信息学、基因组学、蛋白质组学、分子药理脏长期处于疾病状态亦能改变Ikr表达,且不同部位Ikr的表达学等),精确评估创新药物的安全性。程度各异;经较长时间的药物治疗后,Ikr通道功能亦会改变。近几年来,国际上对新药的心血管安全性评价越来越重长QT综合征(LQTS)是第一种已证实由编码离子通道视。许多新药

5、即使药效显著,被批准上市,但由于其心血管系[5]基因突变而引起的心律失常,目前已在7个LQTS致病基因统不良反应的严重亦被药监部门禁用。临床上许多药物的上发现突变位点近350个。其中两种最常见的亚型KVLQT1心血管系统不良反应与HERG钾通道相关。因HERG钾通道(LQT1)和HERG(LQT2)通过负显性机制发挥作用,其中具有特有的结构特点:其一,经历快速失活,从而稳定与药物LQT2是由位于7号染色体上的7p35236位点HERG基因突的结合;其二,构成离子穿透的孔道比较大,可容纳很大范围变而致。HERG的A

6、2亚单位与MiRP的B2亚单位编码了人类Ikr的药物;其三,存在着与孔道线状连接的多重苯环结构,使得通道,它们的缺损(基因内缺失、Splicedonor突变、错义突变含苯环药物更易以高亲和力与之结合。因此,许多药物,包括[1]等)将使Ikr减弱而复极减慢。许多原因可引起获得性LQTS,非心血管系统的药物都能与构成HERG通道孔端氨基酸结其中药物是最常见的诱因,尤其是抗心律失常药物,更容易引合,抑制HERG通道而延长动作电位时程,产生心血管系统[6]起LQTS和TdP,后者可以引发心室颤动,甚至猝死。不良反应。临床

7、广泛使用的各种非心血管药物(如抗精神病药、抗疟由非心血管系统药物所致的QT间期延长也可以致心律药、抗生素、抗组胺药等)会产生与其疗效无关的心血管不良失常,包括致命性心律失常-TdP。这主要与心肌细胞外向复[2]反应如(LQTS),其机制为抑制Ikr电流。酮内酯类抗生素(如极钾电流的幅度减小有关,尤其是对HERG钾通道的抑制。红霉素、卡那霉素、加替沙星、左旋氧氟沙星及泰利霉素等)对因此,药物对HERG钾通道的作用,可作为在体外生理状态细胞膜上HERG通道产生的钾电流有阻断作用,导致QTc间下评价药物能否产生心血管系

8、统不良反应的第一步。通过检期延长,可产生多形性室速、TdP或室颤。当上述抗生素与Ia测药物对HERG钾通道的影响,可以推测该药物出现临床不[7]类或Ë类抗心律失常药、其他延长QTc间期的药物,或有竞良反应的可能性。鉴于尚无体外技术能完全模拟体内状态,争性代谢通路的药物联合使用时,恶性心律失常的危险性将故在体试验更为重要,需要体内和体外数据的统一评价。增加。电活动紊乱或进展