不同pkc亚型对herg钾通道蛋白表达的影响

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1、河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师(或指导小组)的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论丈主要内容相关的论文，第一署名单位为河北医科大学，实验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应的法律责任。研究生签字：参＼日，乡El研究生学位论文独创声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注等内容外，文中不包括其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写

2、，文责自负。研究生签字：勿1同，导师签章：五店砖季劳I＼沙13年03B刁Et／目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯5英文缩写⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯10研究论文不同PKC亚型对hERG钾通道蛋白表达的影响前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．11刖舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯12结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯．2l附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯24附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯32讨{仑⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·34结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·36参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯36综述蛋白激酶C对心脏兴奋性的调控作用⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·40致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．·52个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯53中文摘要不同P

4、KC亚型对hERG钾通道蛋白表达的影响摘要心律失常，尤其是严重的室性心律失常是致心血管病患者死亡的主要原因之一，因此揭示心律失常发生的细胞分子机制是目前国际心血管领域的研究热点。先天遗传基因改变或后天获得性因素引起心肌离子通道的结构和／或功能紊乱是产生心律失常的重要原因。迄今为止，钾离子通道是在所有心肌离子通道中发现的亚型最多，作用最复杂的一类离子通道。其中，快激活延迟整流钾电流(therapidlyactivatingdelayedrectifierKcurrent，IK，)在维持心肌动作电位的平台期和3期复极期起到重要的作用，IK，通道孔区仅亚单位由hERG基因(hum

5、anether-a-go-go—relatedgene)编码。先天性hERG基因突变引发离子通道病和心血管疾病状态下(例如高血压、冠心病心肌缺血等)均伴有hERG／IK，钾通道功能异常，其功能的下调是造成获得性LQT综合征的主要原因。LQT常伴各种室性心律失常(尤其是可能引发尖端扭转等致命性心律失常)，具有高发心源性猝死(SuddenCardiacDeath，SCD)的危险。因此研究病理状态下hERG／IK，钾通道功能改变机制具有重要意义。蛋白激酶C(proteinkinaseC，PKC)是由一类具有Ca2+、磷脂依赖性的丝氨酸．苏氨酸蛋白激酶组成。迄今，已鉴定出至少10种

6、PKC亚型(异构体)，依据它们的结构与激活机制分为三类：传统型PKC(cPKC，包括叭pI、[3II和Y)，新型PKC(nPKC，包括6、￡、7c和0)，非典型PKC(aPKC，包括(、山从)。已有实验研究表明，PKC是体液因素及神经递质调控hERG／IK，通道功能的重要中介物，在病理情况下神经体液因素上调，通过激活PKC改变hERG／IK，通道功能。研究发现，在分离的豚鼠心室细胞或转染hERGeDNA的蛙卵细胞上，激动0【1A受体可通过PKC及PKA途径介导引起hERG／IK，电流减小，PKC亦介导Ms胆碱受体激动引发的hERG／IK，电流的下调。我们课题组前期研究已发现

7、，在急性分离的豚鼠心室肌细胞及异源表达系统中，给予血管紧张素II(AnglI)对hERG／IK，电流呈现急性抑制作用，短时间给予PMA或0AG直接激活PKC均可下调hERG鲰，电流。上述实验表明，激活PKC中文摘要对hERG阪，通道发挥急性抑制作用。然而有文献报道，在稳态转染的hERG．HEK293细胞中，长时间(24h)孵育仪，受体激动剂苯肾上腺素(PE)或PMA均可通过PKC途径增加hERG钾通道的蛋白表达。已知，不同PKC亚型具有不同的下游靶分子从而发挥不同的功能。内皮素．1通过PKCa、而血管紧张素II通过