化学药品杂质研究思路探析

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1、I新药申报与审评技术I化学药品杂质研究思路探析张宁，于红(国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京100038)［摘要］杂质控制是化学药品质量控制的一项重要内容,研究的总体原则是在分析杂质谱的基础上，建立有效控制方法并制定合理限度。杂质谱的分析主要是基于药物的合成工艺及可能的降解途径;分析方法的建立要重点关注方法的专属性和定量的准确性;杂质限度的确定主要是基于安全性和生产可行性。［关键词］化学药;杂质;研究思路［屮图分类号］R927.11［文献标识码］C［文章编号］1003・3734(2008)23・2074・04Researchthoughtsonthempurityofchemic

2、aldrugsZHANGNing,MJHong(DrugEvaluationCentreofStateFoodandDrugAdministration,Beijing100038,China)［Abstract］Impuritycontrolisamainpartofthechemicaldrugspecification.Thegeneralprincipalistodevelopeffectiveanalyticalmethodsandreasonablelimitsforanalysisofimpurityprofile.Theanalysisofimpurityprofile

3、isbasedonsyntheticroutesandpossibledegradationroutes.Thedevelopmentofanalyticalmethodsfocusesonthespecificityandaccuracy;theimpuritylimitismainlybasedonsafetyandmanufacturingfeasibility.［Keywords］chemicaldrugs;impurity;researchthoughts任何影响药物纯度的物质统称为杂质。药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有

4、很大关系，如青霉素等抗生素屮的多聚物等高分子杂质就是引起过敏反应的主要原因。因此杂质研究是药品研发的一项重要内容。《中华人民共和国药典》(以下简称《中国药典》)[1],2005年版附录中收载了《药品杂质分析指导原则》国家食品药品监督管理局也于2005年颁布了《化学药⑵,其中概述了杂质研物朵质研究的技术指导原则》究的内容和思路。笔者结合药品审评实践以及与部分国内外制药企业在杂质研究实践方面的交流，谈谈个人对化学药品杂质研究思路的理解和认识。杂质研究的总体原则杂质可能产生的来源为:工艺过程(包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物以及反应物及试剂屮混入的杂质)、降解过程，所以杂质

5、可研究的总体原则就是要结合在研产殆具体工艺以及产品特点开展研究。首先，要结合具体工艺及产品特点来分析产品小可能产生何种杂率，通过杂质谱「「)I:.:nck1“丨、I亠十「•:nr:选择合适的分析方法，以确保杂质的有效检出及控制;最后，需综合药学、药理毒理及临床研究结果确定合理的杂质限度，从而保证药品的质量及安全性。杂质谱的分析21基于合成路线进行工艺杂质的分析对于原料药，需依据所采用的具体合成工艺來分析在研产品中可能产生的杂质。例如:抗心绞痛药物盐酸曲美他嗪(trimetazidinehydrochloride)质量标准屮哌嗪(piperazine)的检查正是基于曲美他嗪的合成路线pi

6、perazinetnmetazxline图1曲美他嗪合成反应式由图1可见，哌嗪是曲美他嗪的反应物之一，能会因未反应完全而残留在终产品中，是研究中需要关注的一个工艺杂质。ouse・Allnehtsreserved.http://www.cnki.nef22基于产品的结构特征分析可能产生的降解产的分析对产品屮杂质的来源及结构情况有较为全面的了解;然后，在杂质谱分析的基础上，有针对性地物降解产物主要与药物的结构特征密切相关。例—2074—奥美拉卩坐磺酰化物，但英国药典标准美拉卩坐的氧化产物c面在此基础上专ChineseJournalofNewDrugs200&Vol.17No.23如抗高血压

7、药物依那普利(enal即ril)，其结构中含有竣酸乙酯基，该基团易发生水解反应，生成竣基，即产生依那普利拉;此外，依那普利的结构中含有1个竣基，同吋还含有1个氨基，它们易发生酰化反应生成内酰胺结构，即产生依那普利二酮哌嗪。见图2。故《屮国药典))2005年版二部收载的马来酸依那普利拉质量标准⑶中冇关物质项下控制依那普利图2依那普利的降解反应通过结构特点来分析可能的降解产物是一种预测，另外还可以通过强制破坏试验來验证可能的降解产物和降解途径。通常