化学药品杂质的药理毒理要求与问题

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1、化学药品杂质化学药品杂质化学药品杂质的药理毒理要求与问题的药理毒理要求与问题的药理毒理要求与问题2010.03沪主要内容主要内容一、一、杂质对药理毒理的影响杂质对药理毒理的影响重重点点二、药理毒理要求与问题二、药理毒理要求与问题三、小结三、小结主要内容一、一、杂质杂质对药理毒理对药理毒理的影响的影响二、药理毒理要求与问题二、药理毒理要求与问题三、小结三、小结药品杂质研究及控制药品杂质研究及控制质量控制的核心内容之一质量控制的核心内容之一安全有效的重要试验之一安全有效的重要试验之一临床安全保证的要素之一临床安全保证的要素之一研发风险控制

2、的环节之一研发风险控制的环节之一药品杂质研究的重要性药品杂质研究的重要性¢安全有效评价不仅取决于原料药和制剂本身的毒性特征，还取决于产品中所含杂质的评价。¢在非临床研究中，越来越重视杂质对安全有效的影响和总体评价。¢盐酸哌替啶盐酸哌替啶4040年代：英国药典年代：英国药典7070年代：气相色谱鉴定发现混有年代：气相色谱鉴定发现混有22种无效的种无效的异构体异构体ⅡⅡ、、ⅢⅢ--因生产工艺条件控制不当因生产工艺条件控制不当所致，含量高达所致，含量高达20%20%--30%30%。中、英、美药典。中、英、美药典均对其进行了控制均对其进行了

3、控制––方法学的重要性方法学的重要性--安全、有效安全、有效¢阿司匹林阿司匹林水杨酸水杨酸--对胃有刺激性对胃有刺激性乙酰水杨酸酐、乙酰水杨酰水杨酸等衍生乙酰水杨酸酐、乙酰水杨酰水杨酸等衍生物物--有免疫活性，可引起过敏反应有免疫活性，可引起过敏反应¢杂质产生的因素杂质产生的因素¢原料药和制剂的制备原料药和制剂的制备--制备过程制备过程杂质不同--工艺、辅料等不同工艺、辅料等不同新的杂质如盐酸普鲁卡因注射剂如盐酸普鲁卡因注射剂高温灭菌过程可能水解为高温灭菌过程可能水解为对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸等等中国药典：中国药典：原料药：不要求检查

4、原料药：不要求检查注射剂：要求检查注射剂：要求检查¢原料和制剂的贮藏原料和制剂的贮藏因保管或贮藏因素、或外界环境影响、或微生物因保管或贮藏因素、或外界环境影响、或微生物作用可能发生水解、氧化、异构体、聚合、潮作用可能发生水解、氧化、异构体、聚合、潮解、霉变等变化而产生杂质。解、霉变等变化而产生杂质。水解反应：酯、内酯、酰胺、环酰胺及苷类药物酯、内酯、酰胺、环酰胺及苷类药物吸湿易水解，如阿托品可水解成莨菪醇和消旋莨吸湿易水解，如阿托品可水解成莨菪醇和消旋莨菪酸。尤其是酸、碱性条件下或温度高时。菪酸。尤其是酸、碱性条件下或温度高时。氧化反

5、应：具有酚羟基、巯基、亚硝基、醛基及具有酚羟基、巯基、亚硝基、醛基及长链共轭双键等结构的药物，在空气中易氧化，长链共轭双键等结构的药物，在空气中易氧化，使药物降效、失效，甚至产生毒性。如乙醚在日使药物降效、失效，甚至产生毒性。如乙醚在日光、空气及水分等作用下易氧化分解为醛及有毒光、空气及水分等作用下易氧化分解为醛及有毒的过氧化物。的过氧化物。¢药物本身的结构因素药物本身的结构因素如异构体：可能存在无效或低效差异如异构体：可能存在无效或低效差异※※几何异构体的药物，其顺式体与反式体几何异构体的药物，其顺式体与反式体的生物活性多数不同的生

6、物活性多数不同--降血糖药那格列奈降血糖药那格列奈含反式含反式44--异丙基环已酸与异丙基环已酸与DD--苯丙氨酸键合苯丙氨酸键合的结构基元，若其中的的结构基元，若其中的44--异丙基环已酸为异丙基环已酸为顺式或苯丙氨酸为顺式或苯丙氨酸为LL--型则无活性或活性达型则无活性或活性达不到临床疗效不到临床疗效--双羟萘酸噻嘧啶双羟萘酸噻嘧啶驱虫效果：顺式体仅为反式体的驱虫效果：顺式体仅为反式体的1/601/60¢制剂处方的辅料成分-某些药物检出含尼泊金甲酯的杂质,经LC-MS、GC-MS、UV等图谱分析胶囊壳的防腐剂成分-抗尿失禁药盐酸度

7、洛西汀2个杂质是因主药分别与辅料中的少量琥珀酸和苯二酸反应生成。药理毒理关注药理毒理关注--杂质（有关物质杂质（有关物质）杂质分类杂质分类¢有机杂质：有机杂质：工艺中引入的杂质和降解产物等，工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或可能是已知的或未知的未知的、挥发性的或不挥发性、挥发性的或不挥发性的。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分的。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质质¢无机杂质：无机杂质：原料药及制剂生产或传递过程中产原料药及制剂生产或传递过

8、程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的，如：反应生的杂质，这些杂质通常是已知的，如：反应试剂、配位体、催化剂、重金属等试剂、配位体、催化剂、重金属等¢残留溶剂残留溶剂：：有机溶剂有机溶剂有机溶剂的毒性有机溶剂的毒性¢有机溶