化学药品中杂质控制及测定方法

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1、化学药品中杂质控制及测定方法中国药品生物制品检定所张启明1化学药品中杂质控制及测定方法一、杂质控制的方法二、杂质对照品的使用三、药品质量标准中杂质的命名四、复方制剂杂质控制2一、杂质控制的方法ó杂质的分类ó杂质的检测方法ó杂质限度的确定3杂质的分类ó无机杂质—在原料药及制剂生产过程中带入的无机物。ó残留溶剂—是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂的残留。ó有机杂质—包括工艺中引入的杂质和降解产物，通常称为有关物质。化学结构与活性成分的分子式类似或具渊源关系。4杂质的分类ó正常情况下本不应存在的物质：ó外源性污染物（如灰尘等）ó交叉污染物（清

2、洁）ó清洁剂ó人为差错混入ó人为加入5杂质的检测方法挥发性差异、颜色差异、溶解性差异ó一般的物理或化学方法酸碱性差异、与某试剂反应的差异、氧化还原性差异ó光谱法ó生物检定法ó色谱法专属、灵敏、准确、简捷6杂质的检测方法由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法间的相互验证HPLC与TLCHPLC与CE的互相补充，反相HPLC系统与正相HPLC系统HPLC不同检测器结果的相互验证单一方法不能满足多个杂质的检测时，可采用两种或两种以上的方法互为补充，控制杂质。7杂质的定量方法—HPLC法óHPLC：专属、灵敏

3、、准确、简捷①峰面积归一法——简便、快捷、重现（可产生较大误差）②不加校正因子的主成分自身对照法——可用于未知杂质（有一定误差）③加校正因子的主成分自身对照法——定量准确（已知杂质，定位）④杂质对照法——定位、定量准确（已知杂质，需用杂质对照品）8峰面积归一法ó全部出峰、完全分离、响应一致ó各杂质响应因子不一定相同ó杂质量与主成分量不一定在同一线性范围内ó仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不相同等因素ó在质量标准中采用有一定的局限性《中国药品标准》2005年6卷第4期，P459杂质限度的确定完全除去杂质既不可能也没必要，而是控制在安全

4、、合理的范围内，这个允许的范围就是杂质限度通过系统、全面的研究，最终确定杂质限度的基本原则是：尽可能的低行得通的低10杂质限度的确定ó考虑的基本因素：ó杂质的特性（毒性、生物活性）ó安全性实验和临床研究用样品的杂质情况及其表现ó药品本身的稳定性ó适当考虑大生产的可行性及批间的正常波动（GMP控制）ó检测方法的重现性11杂质限度的确定来源于原料药的杂质，如果不是其降解产物，且限度已在原料药标准中控制，则制剂中可不作控制，重点控制降解产物。12杂质限度的确定创新药创新药杂质限度要通过直接的药理、毒理或临床试验确定：⒈杂质单体进行的药理毒理试验；⒉进

5、行这些试验的药物样品的杂质情况信息。ICH中，对原料药和制剂的杂质限度作了如下表的规定，可以借鉴。13杂质限度的确定创新药表：原料药的杂质限度最大日剂量报告限度鉴定限度质控限度≤2g0.05%0.1%或1mg(取最小0.15%或1mg(取最小值）值）＞2g0.03%0.05%0.05%表：制剂的杂质限度报告限度每日最大剂量≤1g＞1g限度0.10%0.05%鉴定限度每日最大剂量＜1mg1mg－10mg10mg－2g＞2g限度1.0%或5ug(取0.5%或20ug0.2%或2mg0.1%最小值)（取最小（取最小值）值）质控限度每日最大剂量<10m

6、g10mg-100mg100mg-2g>2g限度1.0%或50ug(取0.5%或200ug0.2%或2mg0.15%最小值)（取最小（取最小值）值）14杂质限度的确定仿制已有国家标准的药品ó在进行仿制药品杂质研究时，要对已上市的同品种产品的质量进行详细研究（首选原发厂效期内产品），分析其杂质的种类与含量，与“在研产品”进行全面的质量对比ó如果杂质谱一致ó根据已有国家标准制订相应的杂质限度，或适当提高标准15杂质限度的确定仿制已有国家标准的药品ó如果杂质谱不一致ó新杂质的含量高于表中规定的合理限度，或“在研产品”的杂质含量高于已上市的同品种产品的

7、杂质实测值的两倍①应考虑优化产品的处方与制备工艺，将杂质的含量降到规定的限度以内。②不能达到要求，则应做必要的安全性研究。16杂质研究的阶段性（一）ó杂质研究是药物研究的重要环节，贯穿于整个药物研究的始终。ó在申报临床研究前，应对已有批次产品的杂质进行比较全面的检测，根据安全性研究用样品的杂质含量情况，来证明临床研究用药品是安全的。ó随着研究的深入，可对杂质分析方法做相应的改进。17杂质研究的阶段性（二）ó创新药物杂质限度的最终确定需要根据临床研究结果综合权衡，申报临床研究时，只能对杂质限度做一初步规定ó如因生产规模放大产生了新的杂质，或已有杂

8、质含量超出原有限度时，应根据表中规定来判断该杂质含量是否合理，如不合理，应考虑进一步的研究工作。18小结ó药品杂质能否被全面准确地控制，直接关系到药品