[经典]肠促胰岛素及其临床应用

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1、［经典］肠促胰岛素及其临床应用肠促胰岛素及其临床应用(1.山东省益都中心医院内分泌科；2•山东省益都卫生学校山东益都262500；❷3.山东省泰安市博物馆卫生室山东泰安271000)［中图分类号］R587.1［文献标识码］A［文章编号］1672-4208(2008)21-0039-02肠促胰岛素(incretin)是近儿年来治疗2型糖尿病新药的研究热点之一，其相关制剂不仅在治疗2型糖尿病方面具有广泛的应用前景，而且也将为临床上治疗其他内分泌疾病，如肥胖症、贝利-库欣综合征、肢端肥大症等带来希望。现将

2、肠促胰岛素的有关研究进展作一综述。❷1肠促胰岛索的生物学特性❷肠促胰岛索包括葡萄糖依赖性促胰岛索多肽(GIP)和胰高血糖素样肽(GLP-l)o❷GIP主要由存在于近端肠道的K细胞分泌，可促进胰岛B细胞葡萄糖依赖性地释放胰岛索［1］,即此种促进胰岛索释放的作用，在血糖水平升高时非常明显，而当血糖水平恢复正常时则消失。动物研究显示［2-3］：GIP可在体外促进胰岛B细胞复制，有利于体内和体外胰岛B细胞存活。❷GLP-1主要由存在于远端肠道的L细胞分泌［4］,目前研究证实［5-6］,GLP-1具有促进葡萄

3、糖依赖的胰岛素合成与分泌、利于组织对葡萄糖的摄取、抑制胰高血糖索分泌、减少肝糖原的释放、增强胰岛索的敏感性、延缓胃的排空、抑制食欲、减少摄食、减轻体重的作用，还可以促进胰岛B细胞新生、再生和增殖，抑制胰岛0细胞凋亡，改善胰岛B细胞功能。动物研究显示[7-8],GLP-1可在体外与胰岛B细胞上的特异性受体结合，刺激胰岛素基因的转录，增加葡萄糖诱导的胰岛素的生物合成及释放，促进动物B细胞的复制和增殖与分化，有利于B细胞的存活，诱导B细胞再生，抑制B细胞的凋亡和胰高血糖素的分泌，增加B细胞的数量和功能。❷

4、jiffGLP-1可被二肽基肽酶4(DPP-4)迅速降解并由肾脏清除，GLP-1的半衰期仅为广2分钟[9],为延长其半衰期，增强其生理作用，可采取如下方法：(1)应用不易被灭活的稳定性GLP-1受体激动剂，如Exendin及其衍生物(GLP-1类似物)；(2)将GLP-1与大分子蛋口质(口蛋口)通过共价或非共价键方式结合，从而延长其半衰期;(3)利用口服吸收小的活性分了，抑制DPP-4的活性或将DPP-4与绳氨酸-pyrrolidide构成复合物，从而抑制DPP-4的作用，如DPP-4类药物V订da

5、gliptin(LAF237)>Sitagliptin(MK-0431)等。❷2肠促胰岛素与2型糖尿病❷胰岛B细胞的功能对于葡萄糖代谢而言十分重要，2型糖尿病是由于胰岛素抵抗、胰岛素分泌减少和肝脏葡萄糖产生和输出增加,使血糖水平升高。2型糖尿病是胰岛B细胞功能进行性恶化的一个病理过程，因此，保护胰岛B细胞功能对于糖尿病及其并发症的治疗具有非常重要的意义。❷在健康人体中，60%〜70%的餐后胰岛素分泌是肠促胰岛素引起(肠促胰岛素效应)，这主要与GLP-1和GIP的水平和活性有关。在2型糖尿病患者中的肠

6、促胰岛素效应仍然存在，但比健康个体的肠促胰岛素作用显著降低，尤其是GLP-1的分泌水平显著降低，血清胰岛素和C-肽水平也相应降低，这可能与和进食有关的GLP-1分泌减少以及GIP的胰岛素样作用消失或严重受损有关。GLP-1分泌减少，使0细胞对GLP-1的敏感性下降。因此，GLP-1分泌减少被认为是胰岛B细胞功能减退的重要因素，所以恢复GLP-1的作用有助于改善糖耐量和治疗2型糖尿病。❷3肠促胰岛素的临床应用❷肠促胰岛素的胰岛功能保护作用，不仅为临床治疗2型糖尿病提供了新的有效药物，而冃还为其他相关领

7、域疾病的治疗带来了希望。GLP-1为开发治疗2型糖尿病的新药提供了3个新的作用靶点：(1)GLP-1长效类似物；(2)DPP-4抑制剂；(3)GLP-1R激动剂。肠促胰岛素通过刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的释放来调整血糖，从而达到治疗糖尿病的目的。GLP-1在数分钟内就会被DPP-4灭活，因此DPP-4抑制剂成为国际学术界研究的热点和被关注的焦点[10]。DPP-4抑制剂也被称为肠促胰岛素增强剂。它通过阻断GLP-1和GIP在体内快速被DPP-4酶降解为断裂的肽类，使GLP-1和GIP完整分了结构

8、保持的时间得以延长，提高循环中内源性具有生物学活性的肠促胰岛素水平，以充分发挥其在血糖调节屮的有益作用。❷DPP-4抑制剂不仅能促进胰岛B细胞释放胰岛素，而且还能促进胰岛B细胞的新生，增加B细胞内胰岛素的合成，还具有抑制胰岛a细胞分泌胰高血糖素的作用，从而达到有效的血糖控制。由于肠促胰岛素的作用是葡萄糖依赖性[11]，即当血糖水平下降至正常水平吋，肠促胰岛素不再刺激P细胞的胰岛素分泌和抑制a细胞胰高血糖素的释放，因此，没有低血糖反应的危险。❷目前，首个用于治疗2型糖尿