肠促胰岛素相关药物临床作用探究进展

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1、肠促胰岛素相关药物临床作用探究进展摘要肠促胰岛素是一类在食物刺激下由肠道细胞分泌并能促使胰岛素分泌的激素，与之相关并已用于临床的药物主要包括胰高血糖素样肽T类似物和二肽基肽酶-4抑制剂两类。本文简要介绍肠促胰岛素相关药物的临床作用研究进展。关键词肠促胰岛素胰高血糖素样肽-1受体激动剂二肽基肽酶-4抑制剂中图分类号：R977.15文献标识码：A文章编号：1006-1533(2013)07-0007-052型糖尿病的病因复杂且涉及多个方面。目前，生活方式改变联合二甲双肌治疗是最好的初始干预措施。然而，随着自然病程的发展，2型糖尿病患者日后不可避免地都需要

2、再联合其他药物治疗。肠促胰岛素系统功能的紊乱已被认为是2型糖尿病发生和发展中的一个重要机制。20世纪初，人们认识到人摄入营养物质后会刺激肠黏膜释放某种因子；1964年Elrick等［1］发现，在血糖水平变化相同的情况下，健康人口服葡萄糖后会比经静脉内注射葡萄糖后引起更多的胰岛素分泌，这种现象被称为“肠促胰岛素”效应。但在2型糖尿病患者中，口服葡萄糖和经静脉内注射葡萄糖后引起的促胰岛素分泌作用相当。因此，肠促胰岛素系统可以简单地概括为促进胰岛素生物合成及分泌的过程，主要涉及两种激素即胰高血糖素样肽T(glucagon-likepeptide-1,GLP

3、-1)和葡萄糖依赖的促胰岛素多肽(glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide,GIP)的生物学行为[2-3]o这两种激素释放入血后都会很快地被二肽基肽酶-4(dipeptidylpeptidase-4,DPP-4)所分解而失去活性。目前，美国糖尿病协会(AmericanDiabetesAssociation,ADA)及美国临床内分泌学家协会(AmericanAssociationofClinicalEndocrinologists,AACE)制定的指南已经声明，肠促胰岛素相关药物是2型糖尿病治疗的二线用药。近

4、年来,随着对肠促胰岛素的不断认识及其相关药物的研究，已发现肠促胰岛素相关药物不仅对糖代谢有作用，而且还会影响脂代谢、胃肠道系统、中枢神经系统、心血管系统、泌尿系统和骨骼系统等。1肠促胰岛素相关药物GLP-1和GIP是分别由人2号和17号常染色体长臂基因编码的具有30个和42个氨基酸的肠肽类激素，在食物刺激下分别由回肠和结肠的L细胞以及十二指肠和空肠近端的K细胞分泌。在2型糖尿病患者中，循环GIP水平正常或升高[3],且其对B细胞的促胰岛素分泌作用显著降低并对a细胞没有作用[4]；而人GLP-1因极易被DPP-4降解、血浆半衰期不足2min,故也难于临

5、床应用。为解决这一难题，人们研发出两类药物：一类是GLP-1类似物，经外源性补充以提高体内的GLP-1水平；另一类是DPP-4抑制剂，可一定程度地提高内源性GLP-1水平。这两类肠促胰岛素相关药物现已在临床上得到广泛应用。2肠促胰岛素相关药物对代谢的作用2.1对糖代谢的作用肠促胰岛素相关药物已被用作糖尿病的二线治疗药物。大量临床研究证明，肠促胰岛素相关药物有明显的降低血糖和糖化血红蛋白水平的作用。一项荟萃分析显示，各肠促胰岛素相关药物降低糖化血红蛋白水平的效力自高至低排列分别为：GLP-1类似物长效艾塞那肽（一周1次用药）、利拉鲁肽、短效艾塞那肽（每

6、天2次用药）和DPP-4抑制剂维格列汀、沙格列汀、西格列汀、阿格列汀、利格列汀［5］。肠促胰岛素相关药物对糖代谢作用的机制是多方面的。首先，肠促胰岛素相关药物都有葡萄糖依赖性的促进胰岛素合成和分泌、抑制B细胞凋亡、促进B细胞增殖和新生以及抑制胰高血糖素分泌的作用。Fehse等［6］证明，2型糖尿病患者在短期使用艾塞那肽期间可以恢复血糖水平突然升高引起的胰岛素早期分泌，而在没有使用艾塞那肽患者中未见有这一胰岛功能改善的现象。但是，停用艾塞那肽后，上述胰岛功能改善作用即消失。Bunck等［7］的调查也发现，2型糖尿病患者使用艾塞那肽治疗1年后的胰岛功能虽

7、有所改善、但此改善在停药后即逐渐消失，表明胰岛功能的改善需要艾塞那肽的长期治疗才能维持，短期治疗没有B细胞增殖作用。GLP-1类似物尚能与a细胞上的受体结合，通过直接作用或生长抑素的旁分泌作用抑制胰高血糖素的分泌来调节血糖水平［8］；也能通过不同信号传导通路抑制B细胞的凋亡［8］。其次，GLP-1类似物除有直接作用于胰腺产生的血糖水平调节作用外，还有通过减缓胃排空、抑制食欲以及抑制肝糖输出、增加肌肉和脂肪组织的葡萄糖吸收［9-11］等产生的血糖水平降低效果。2.2对脂代谢和体重的作用肠促胰岛素相关药物有降低血清总胆固醇和甘油三酯水平的益处，其中GLP

8、-1类似物的作用比DPP-4抑制剂大，且有对基础胆固醇水平高、年轻患者、糖尿病病史短和体重指数低者的降低效果