TNF-α和 MMP-3与子宫内膜异位症发病的关系

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1、TNF-α和MMP-3与子宫内膜异位症发病的关系作者：周新艳,杨尧华,黄鲁,徐红玲单位：宁夏医科大学，宁夏银川;宁夏中宁县中医医院，宁夏中宁【关键词】子宫内膜异位症；TNF-α；MMP-3目前子宫内膜异位症(EMs)的病因和病理生理机制尚不十分清楚，被大家接受的是Sampson内膜种植学说。该学说的两个步骤是:(1)逆流入腹腔的子宫内膜的黏附、侵袭。(2)局部血管形成。MMP-3降解ECM和BM，促使子宫内膜黏附和侵袭。TNF-α促进内膜间质细胞生长，分泌VEGF，促使局部血管生长

2、、分化，形成EMs。本文就腹腔积液中TNF-a和子宫内膜中MMP-3与EMs发病关系做一综述。　　1肿瘤坏死因子-a与子宫内膜异位症　　肿瘤坏死因子-a是一类具有多种生物活性的细胞因子，是血管活性因子之一，具有广泛的生物学作用，包括抗肿瘤、免疫调节、免疫介导、细胞毒性、细胞调节等作用。TNF-α具有双重的生物学功能：一方面TNF-α是机体免疫保护的重要介质，生理情况下它可调节生殖过程的多个环节，如卵巢的分泌、卵泡发育和胚胎着床等，另一方面可参与机体的免疫病理损伤。sTNFRⅠ（可溶

3、性肿瘤坏死因子受体）作为TNF-α的拮抗剂，具有抑制TNF-α对其他细胞因子分泌的作用。　　TNF-α通过介导炎症和免疫反应，导致腹腔局部纤维化和免疫功能异常，使多种细胞产生多种细胞因子，通过与细胞膜表面的受体结合发挥生物学活性，诱导内膜间质细胞特异表达RANTES(正常T细胞表达和分泌的激活调解因子)基因［1］，分泌IL-1，-6，-8等;而这些因子包括TNF-α均可促进子宫内间质细胞生长和分泌VEGF（血管内皮生成因子）。研究表明TNF-α以

4、剂量依赖方式促进EMs患者在位子宫内膜间质细胞的生长和VEGF的分泌，而对非EMs的影响不明显。Donnez等最初研究发现，EMs患者在位和异位子宫内膜中VEGF水平高于正常子宫内膜［2］。近年来的研究提示子宫内膜间质细胞分泌的VEGF可能是内膜在腹腔内种植后最早促进血管生成的因子［3］，之后又发现EMs患者的在位内膜中微血管的密度、血管的形成活性及VEGF的表达均明显升高［4，5］，使间质、间皮细胞产生GRO-α(生长相关基因蛋白-a)，诱导多种MMPs（基质金属蛋白酶）的表达。正常腹腔积液

5、中存在着大量免疫活性细胞，如巨噬细胞、T细胞、B细胞及自然杀伤细胞，其中巨噬细胞占90%以上。当机体发生EMs时，异位的子宫内膜作为抗原刺激患者的免疫系统，诱发机体产生体液和细胞免疫应答，导致其腹腔积液中巨噬细胞数量与活化程度，以及外周血液中淋巴细胞的活性均显著增加。目前有研究显示腹腔液中巨噬细胞可分泌TNF-α，许多研究也表明，EMs患者腹腔液和血清中的TNF-α的水平明显高于正常对照组，而且TNF-α水平与异位灶的数量、大小、范围有一定的关系，TNF-α

6、可能诱导腹腔间皮细胞表达黏附分子，使内膜基质细胞黏附在腹腔间皮细胞，促进异位内膜种植，生长，在内膜细胞腹腔内黏附、种植、异位组织增生、异位灶微血管的形成过程中起了一定的作用，腹腔内环境的改变可能对EMs的发生发展起了至关重要的作用。Braun等［6］研究发现EMs患者腹腔液能促进自体和异位的在位、异位内膜细胞的增殖，重组的TNF-α对内膜细胞也有相似的促增殖作用，但是EMs患者腹腔液和重组的TNF-α对正常的内膜细胞却无此作用。TNF-α以剂量依赖方式促进EMs患者基质

7、细胞增殖，而且当TNF-α刺激浓度达120ng/ml时，细胞存活率不再增加，与100ng/ml时的数值无统计学意义。而对正常内膜的基质细胞未发现有促增殖作用。当TNF-α≥100ng/ml细胞存活率反而呈下降趋势，进一步表明TNF-α的异常表达可能促进内膜细胞在腹腔中的增殖和活化，推测与EMs的发病有关。基于腹腔液巨噬细胞可分泌TNF-α，且子宫内膜异位症时腹腔液中巨噬细胞明显增加，故EMs患者腹腔液TNF-α浓度与巨噬细胞数量和活性呈正相

8、关。腹腔液TNF-α监测表明，进展性EMs明显高于静止状态者，重症EMs(AFS-rⅢ-Ⅳ)腹腔液TNF-α浓度最高，腹腔液细胞因子水平与EMs的严重程度有相关性［7］。　　2MMP-3与子宫内膜异位症　　MMPs是一组调节复杂，钙及锌依赖性的蛋白酶，主要功能在于降解构成ECM(细胞外基质)的主要成分：胶原、纤维连结蛋白、层连结蛋白以及黏蛋白等物质［8］。在正常稳态组织中MMPs表达量极少，而在炎性细胞