mTOR信号通路及其靶向药物在乳腺癌中的进展

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1、万方数据I堕鏖窆E型苤查!!!!生!!旦筮!Q鲞筮!!翅』g!也!!坚：盟!!!!尘竺!Q!!：!!!：!Q：№：!!mTOR信号通路及其靶向药物在乳腺癌中的进展单东力杨学伟·819··综述与讲座·[摘要]哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mTOR作为多种因子调节的靶点，参与肿瘤增长、扩增、迁移、代谢与药物耐药等多条信号通路的形成，在许多肿瘤类型的生存中扮演重要角色，成为进来研究热点。本文对其复杂的信号通路以及新近相关药物的临床开发及应用作一综述。[关键词]乳腺癌；信号通路；雷帕霉素；mTOR；负反馈[中图分类号]R730．26l[文献标识码]A[DO

2、I]10．3969／j．issn．1005—6483．2012．11．吻乳腺癌为女性最常见的恶性肿瘤之一，对女性健康构成严重威胁。近来，分子靶向治疗成为提高乳腺癌患者生存期的重要治疗手段。但是，现今用于临床中的靶向药物包括曲妥珠单抗、拉帕替尼、抗性激素药物三苯氧胺和芳香化酶抑制剂来曲唑出现的耐药现象引起高度关注。由此，对新的靶向药物的探索以及对以往靶向药物耐药机制的探寻成为研究的热点。mTOR为一种丝氨酸／苏氨酸激酶，之所以成为研究的热点，因其位于多条信号通路中心位点，与多种临床靶向药物的耐药有关，针对其开发的靶向药物在临床的I／Ⅱ期实验中

3、，对特定癌症类型的治疗取得明显的疗效，但是TOR—I(I和P13K／TOR-KIs—fnTOR催化酶抑制剂有超越mTOR靶向药物现实基础。以下首先对mTOR信号通路进行概述，然后针对mTOR的靶向药物再进行阐述。mTOR的分子机制mTOR信号通路为细胞蛋白质、酯类合成所需的重要信号通路，许多因子及营养物质通过特定的受体及信号级联激活mTOR，控制细胞周期进程、细胞的扩增及迁移。在正常细胞中mTOR通过自我负反馈调节维持其在细胞中的正常水平，但是，在肿瘤细胞中，负反馈机制作者单位：150086哈尔滨医科大学附属第二医院普外科八病房通讯作者：杨

4、学伟，Emil：yaIl铲wll855@163．com异常抑制，导致mTOR信号通路持续激活，进而导致肿瘤细胞无限扩增。mTOR是一种丝氨酸／苏氨酸激酶，为P13K相关激酶(PIKK)家族成员，这些家族成员包括PBK，DNA蛋白激酶(DNA-PK)和无序血管扩张(A7IM)，在进化上高度保守。mTOR在蛋白、脂质生物合成以及细胞周期进展中扮演重要的角色⋯。作为雷帕霉素的靶蛋白，TOR基因于1991年在酵母中首先被克隆，哺乳动物TOR称为n1TOR，与酵母TOR结构和功能相似。mTOR形成两种功能复合体，mTORCl由mTOR调节相关蛋白、m

5、塔I'8和脯氨酸底物40组成。m7r0Rc2由雷帕霉素非敏感mTOR伴侣、m岱r8和压力激活的MAPK相互作用蛋白l(siml)组成口⋯。rnTOR信号主要通过生长因子和营养来调节细胞生长。生长因子包括表皮生长因子(EGF)、胰岛素生长因子一l(IGF-1)、人类表皮生长因子受体(HER)和血管内皮生长因子(VEGF)。营养包括各种氨基酸和葡萄糖。rnTOR激酶通过多条信号通路实现对细胞生长的调节作用，其中一条是P13K／AKT通路，另两条分别为细胞外氨基酸通路LKBl／AMPK通路和ⅡlTOR／STArl3／p63／Jagged／Notc

6、h信号通路。一、PBK／AKT／，ISC／Rheb／HlToR通路nlTOR由IGF-1、HGF和EGF受体酪氨酸激酶(RTKs)通过P13K激活磷脂酰肌醇激酶依赖的蛋白激酶·l(PDKl)。磷脂酰肌醇3激酶信号通路(PIP3)是RTK信号转导通路中一条重要的通路。PBK是由调节亚基p85和催化亚基p110组成的异二聚体。RTK磷酸化后，与p85的sH2结构域结合，将p85-pllo复合物聚集到细胞膜上并使之激活，活化的P13K促使磷脂酰肌醇二激(phos—phatidylinositol4，5-bisphosphate，PIP2)转化为磷

7、脂酰肌醇三磷酸酯(phosphati—dylinositol3，4，5一trisphosphate，PIP3)。PIP3作为第二信使激活下游的效应分子；然后PDKl依次磷酸化AGc家族激酶(蛋白激酶A、G和C同系物)，包括AKT，血浆／葡萄糖调节激酶1(sGKl)，90kDa的核糖体S6激酶多肽1(RsKl)。AKT不仅是mTORc2的底物，而且通过磷酸化抑制碣c2，直接激活mTORcl。结节硬化复合体1(rI'Scl)／结节硬化复合体2(1’sc2)通过保持mTORCl激活剂Ras同系物鼬eb处于活化状态，抑制rnTOR／RaptorL4

8、⋯。TSCl／2为生长因子和能量敏感通路的重要的结合点，调节m7r0R／R印tor活性。RsK也磷酸化和激活Raptor。在正常组织中，rI’scl／2通过DNA损伤、缺氧和营养