麻黄碱手性合成的立体选择的探讨

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1、目前麻黄碱的合成方法较多，麻黄碱手性分子中的立体选择性不能得到很好的控制，合成得到的混合物要经过手性分子的拆分、重结晶后才能得到。手性化方法包括物理方法，化学方法，生物方法。物理方法包括结晶法和色谱法。化学方法包括拆分法和不对称合成。生物方法包括合成与转化法和拆分法。由于该方法的生产过程中需要大量的手性试剂，成本很高，周期长。因此很难进行大批量生产。(2)从手性原料出发，通过分子内手性诱导构筑麻黄碱的另一手性中心所存在的问题是：成本较高，立体选择性也不太理想。通过对a．溴代苯基丙酮的不对称氢转移反应构筑连有羟基的手性碳原子，然后在碱性条件下通过分子内形成手性环氧化合物

2、，再经胺对环氧化合物的选择开环反应制备麻黄碱系列物。在这条路线中采用了Ru-I手性催化剂。这种催化剂具有催化剂用量少、操作简单、反应条件温和；具有很高的对映选择性与收率的特点。并且Rn．1可以固载，重复使用次数可达lO次。生物法制造麻黄碱，生产出的质量与天然麻黄碱是相差无几的，左旋。某大学拿此配方巨资卖给了某企业。由酵母（面包酵母就可以）与苯甲醛缩合成L-PAC，再经加氢催化还原，得素。你有没一个大型的化工厂是没法子走这条路线的，单单是发酵的设备就够你喝一壶的拉。生物半合成法是以苯甲醛为起始原料，通过酵母或酵母固定化细胞合成(乃小羟基一1一苯基一2一丙酮，再经化学转化

3、制备(1况2匀一介)一麻黄碱[3j。该方法的优点很明显，即原料成本低，三废较少，对生物技术发达、环保要求高的国家比较合适，德国和捷克采用该法生产。但该法的缺点也较明显:发酵工艺扣扣1575511813和固定化细胞的制备较复杂，发酵过程中易染菌;分离纯化的难度较大，从10L的生物合成反应液中，仅能获得2鲍(乃小羟基·1一苯基一2一丙酮[241;该化合物不稳定，在酸、碱体系中易消旋和互变异构。采用溴代苯丙酮法生产麻黄素必然会产生a-(甲基氨基)-苯丙酮中间产物，而a-(甲基氨基)-苯丙酮为甲卡西酮的化学名称之一。溴代苯丙酮和甲胺反应将生成a-甲基氨基-苯丙酮(甲卡西酮)，

4、a-甲基氨基-苯丙酮(甲卡西酮)在化学反应过程中被氢溴酸氧化丢失氧原子，将生成甲基苯丙胺，正常化学反应获得氢原子将生成麻黄素。拆分的最大光学收率：一般而言，拆分的最大光学收率不会超过100%，但如果对映体容易消旋，这个限制将不再适用，因为一个非对映异构体溶解度较小，优先析出，将打破两个非对映异构体间的平衡，使平衡向溶解度较小的非对映异构体方向移动，实现不对称转化。可不拆分，可应用不对称合成方法：虽然(士)一麻黄碱占了大多数，但(士)一伪麻黄碱仍约有四分之一，为得到较高的(士)一麻黄碱含量以便拆分，须先用草酸分离，(士)一麻黄碱的草酸盐难溶于水，而(士)一伪麻黄碱的草酸

5、盐在水中的溶解度较大，利用此差别可得(士)一麻黄碱的草酸盐。拆分是获得光学活性化合物的经典方法，但缺点也很明显。因此我们设计新路线的出发点是:可否不通过拆分，而是应用不对称合成方法获得所需要的构型。不对称合成方法大致可分为以下四种1手性诱导法:利用底物分子中的不对称因素诱导新的具有特定构型的不对称碳原子。2手性辅助剂法(Clliarlnaxiliareis):将具有光学活性的化合物加到反应溶剂或体系中，诱导生成新的手性中心。3手性试剂法:以手性反应试剂来控制产物中的不对称碳原子的构型，如手性硼烷的不对称还原反应。4手性催化剂法。手性试剂和手性催化剂很贵，远非现在麻黄碱

6、的售价所能承受，而且许多手性试剂的制备过程很复杂，不易合成;而手性辅助剂法是将光学纯的化合物(如:扁桃酸等)加到反应体系中，该方法的手性诱导的强度比较弱。为此，我们选用了手性诱导法。由于麻黄碱的结构中有一氨基，因此最直观的方法是引入一手性胺，利用手性胺中不对称碳原子的诱导效应使底物形成新的手性中心，R()或(S)一a一苯乙胺是容易获得的手性胺，而易受到诱导的反应是羟基的还原，且节基最后也容易脱去。