手性药物的生物合成

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1、手性药物的生物合成手性分离技术手性分离和分析的重要性★获取单一对映体化合物★对于涉及分子手性分析的领域要采用高对映体选择性的分析方法手性分离的特殊性在非手性环境中，对映体的物理化学性质（如熔点、沸点、折射率、蒸气压、溶解度、红外、核磁谱和质谱等）大都相同，这就造成对映体分离的困难。1获得单一对映体的途径手性源(chiralpool)合成前手性底物不对称合成外消旋体拆分防止“外消旋化”“立体选择性”反应，如手性催化、手性诱导、生物催化结晶法衍生法酶法色谱法●天然手性库：从自然界存在的光活性化合物提取得到，如氨基酸、羟基酸、糖、生物碱和萜类等为原料，采用保持原构型、转化或手性转换等

2、方法合成手性化合物●不对称合成：采用手性辅助基、手性配体、手性催化剂对前手性底物进行选择性反应●外消旋体拆分：常规合成方法得到外消旋体产物，如何将它们进一步分离2外消旋体拆分方法等量对映体的混合物，其旋光性相互抵消，没有旋光能力，称为外消旋体。将外消旋体分为对映体的过程，叫做对映体拆分（resolution）。广义地讲，对不等量对映体混合物进行分离，也属于对映体拆分的范畴。2.1结晶拆分法▲Pasteur分离酒石酸对映体1849年，Pasteur首次分离酒石酸对映体，就是利用外消旋的酒石酸铵钠在27℃以下结晶时，形成的晶体是“外消旋混合物”，两个对映体的半面晶外观不一样。Pas

3、teur借助放大镜，用镊子将两种酒石酸铵钠晶体分开。这就是历史上有名的第一个对映体拆分实验。图3酒石酸铵钠晶体外型这一方法虽然古老，但在一些特定的场合还有用处，如“手性金属配合物”。接种晶体拆分法在一个外消旋混合物的热饱和溶液中加入其中的一个纯对映体的晶种，然后冷却，则同种的对映体将附在晶体上析出；滤去晶体后，母液重新加热，并补加外消旋体使之达到饱和，冷却使另一对映体析出。这样交替进行，可方便地获得大量纯对映体结晶。在没有纯对映体晶种的情况下，有时用结构相似的其它手性化合物（有时甚至非手性化合物）作晶种，也能获得成功。（为什么？）晶体形成时的有规律的定向排列，可能自然形成一手性

4、环境。D,L氯霉素的母体氨基醇的结晶拆分示意图D,L-氨基醇水溶液D-氨基醇，80℃冷至20℃D-氨基醇晶体母液80℃浓缩冷至20℃L-氨基醇晶体母液2.2生物拆分法生物酶、微生物、细菌等生物源具有非常专一的反应特性。利用酶可以选择性地使外消旋体中的一个对映体发生反应，如降解，从而达到拆分的目的。因此，这一方法也称为“生物化学拆分法”。1858年，Pasteur就观察到：外消旋酒石酸在酵母或青霉的存在下进行发酵，天然的（+）-酒石酸铵逐渐被消耗，而经过一段时间之后，从发酵液中分离出纯的（-）-酒石酸铵。这是微生物代谢了天然的（+）-酒石酸，而留下了（-）-酒石酸。图5D,L－苯

5、基甘氨酸外消旋体的酶拆分生物拆分特点：立体专一性强、拆分效率高和生产条件温和。目前，酶法拆分已从水溶液向有机介质发展。D,L-苯基甘氨酸(PG)(CH3C)2-OOD,L-乙酰PGL-氨肽酶L-PGD-乙酰PG水解/H+D-PGD,L-PGH2SO4/加热(外消旋化)用微生物酶拆分外消旋体，比化学拆分法具有明显的优越性：（1）酶催化反应通常具有高度立体专一性；（2）副反应少，产率高，产品分离提纯简单；（3）反应条件较温和，如0~50℃，pH接近中性；（4）酶无毒，易降解，不会造成环境污染，适于规模生产。用酶拆分外消旋体氨基酸特别重要。因为多数合成氨基酸消旋体不易用化学方法拆分，

6、而酶法拆分却非常有效，可用于制备旋光性氨基酸。2.3化学拆分法化学分离的原理：利用合适的分离性质差异来进行分离。常见的化学分离方法：●沉淀与结晶：溶解度●蒸馏：蒸气压●萃取：分配系数●色谱：分配系数这些化学分离方法可用于对映体的拆分吗？化学拆分法原理如果外消旋体的分子含有某些活性基团，如羧基、氨基、羟基和双键等，可让其与某种旋光活性的化合物（称为拆分剂）进行反应，生成两种非对映体。利用非对映体在分离性质上的差别可将其分开。换句话说，化学拆分的原理是将具有相同性质的对映体转变为具有不同性质的非对映体来进行分离。拆分过程一般包括如下三个步骤：(+)-酸(-)-酸+(-)-碱(+)-

7、酸·(-)-碱(-)-酸·(-)-碱(+)-酸·(-)-碱(-)-酸·(-)-碱(-)-碱(-)-酸手性试剂衍生分离非对映体分解或还原单个对映体化学拆分的关键是选择合适的拆分剂和拆分溶剂◆拆分剂（1）容易与外消旋体中的两个对映体结合生成非对映异构体。拆分后，又容易再生出原来的对映体。如酸碱反应。（2）所形成的非对映异构体溶解度有较大的差别，其中之一容易结晶。（3）拆分剂应达到旋光纯。从原理上，拆分后对映体纯度不会超过拆分剂纯度。假定拆分剂(-)-B碱的旋光纯度为90%（即含有10%的(+)-