手性药物的选择性生物催化合成

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1、手性药物的选择性生物催化合成主要内容手性药物（对映体药物）外消旋体药物的选择性生物催化拆分单一对映体药物的选择性生物催化不对称合成一、手性药物（对映体药物）人类对手性药物的认识历程巴斯德提出对映体存在两个旋光异构体药物“反应停”在欧洲酿成的畸胎惨剧开始对手性药物对映体构型与药效的关系有所认识各国加强对手性药物的开发研究、专利申请和登记注册的立法工作手性药物与立体构型的几个概念优对映体（eutomer）—手性药物中活性高的对映体。劣对映体（distomer）—活性低或相反作用的对映体。潜手性化合物（prochirolmo

2、lecules）—通过氧化或还原产生具有手性结构的化合物。手性合成单元（chiralsynthone）—合成一个生物活性化合物中具有手性碳原子的中间体。手性药物的立体构型与生物活性手性药物的立体构型不同，生物活性不同受体结合物质的传递酶的抑制膜的渗透同一手性药物的两个对映异构体具有不同的生物活性强度(S)-(-)-甲基多巴只有(S)-异构体进入体内后,才能在脱羧酶和β-羟化酶的作用下,转变成(1R,2S)-α-去甲肾上腺素后才能激活α2-受体而起降血压作用。降血压药α-甲基多巴消炎镇痛药奈普森（naproxen）（S）

3、-（+）-对映体的抗炎活力是（R）-（-）对映体的35倍。奈普森是α-芳基丙酸一类非甾体类结构的消炎镇痛药消炎镇痛药酮咯酸(S)-酮咯酸(S)-异构体的消炎活力强于(R)-异构体的60～230倍。对映异构体具有完全相反的生物活性(R)-异构体是5-HT3受体拮抗剂，而其（S）-异构体则为受体5-HT3激动剂。治疗精神药物札考必利（Zacopride)利尿药依托唑啉（etozoline）（S）-对映体依托唑啉（S）-对映体依托唑啉具有利尿作用，而另一个（R）-对映体起相反的抑尿作用。同一手性药物的另一个对映异构体具有毒性

4、或严重的副作用（S）-（-）氟苯丙胺主要有效活性由（S）-（+）-异构体产生，而其（R）-（-）-异构体作用低还具有头晕和催眠等副作用。减肥药氟苯丙胺二、消旋体药物的选择性生物催化拆分氨基酸类药物的拆分酸、醇和酯类手性药物的拆分多克隆抗体拆分氨基酸类药物的拆分氨基酸类的拆分在工业上非常重要，无论D-或L-构型的对映体氨基酸均被广泛应用。D-构型的缬氨酸用于合成广谱杀虫剂拟除虫菊酯-氟缬氨酸。氟缬氨酸氨基酸类药物的拆分氨基酸类药物拆分是先将氨基酸消旋品制成酯或酰化成酰胺等衍生物，然后用酶进行选择性水解，一般采用的水解酶

5、是酰化氨基酸水解酶，其他水解酶如酯酶、酰胺酶和腈水解酶也被应用。目前工业规模制取L-或D-氨基酸的路线：采用相应的醛和氰化氢及氨基酸酰胺，然后在催化量的丙酮存在下通过碱水解获得D-或L-氨基酸消旋混合物，再用酶或细胞的生物催化方法进行拆分，制得D-或L-氨基酸。（1）α-位无取代氨基酸及其衍生物的拆分工业上一般采用氨基酸酰胺的消旋品作底物，以氨基酞酶进行选择水解获得L-对映体构型氨基酸。优点：拆分氨基酸范围广。氨基酰胺衍生物（2）α-取代氨基酸及其衍生物的拆分单一对映体的α-取代氨基酸及其衍生物也是工业上很重要的中间体

6、，可供许多活性化合物合成时导入手性合成单元，但是由于α-被取代没有氢，拆分后不能将另一个对映体消旋化后再供重复拆分。α-取代氨基酸类拆分一般是应用分子杆菌（Mycobacteriumneosurum)的氨基肽酶。α-取代氨基酸消旋体及其酶法对映体拆分酸、醇和酯类手性药物的拆分一般步骤：化学方法合成相应的甲酯或乙酯的消旋品脂肪酶或酯酶进行立体选择性水解获得单一对映体构型的酸和醇α-取代丙酸化合物的拆分不少α-取代丙酸类化合物具有活性，是许多手性药物合成中重要的手性单元。该类手性化合物可通过脂化后用脂肪酶直接水解或脂转换，

7、将相应的α-取代丙酸消旋品拆分为需要的单一对映体。（1）除草剂（R）-α-苯氧基丙酯通过脂肪酶的立体选择性转换成单一（R）-对映体α-苯氧基丙酯。（2）抗炎药（S）-苯基丙醇的拆分抗炎药（S）-苯基丙醇通过脂肪酶直接选择性水解，得到相应的纯（S）-单一旋光活性异构体。多克隆抗体拆分应用动物免疫反应后产生具有催化反应活力的催化抗体来进行对映体异构体的拆分。催化抗体=抗体（多样性）+酶（巨大催化能力）萘普生消旋体的拆分与载体蛋白偶联对兔子进行免疫取兔子血分离出抗体全血清层析分离获得IgG拆分将消旋体萘普生合成磷酸酯三、单一

8、对映体药物的选择性生物催化不对称合成氨基酸及其衍生物的选择性生物催化不对称合成抗高血压药(Captopril)的选择性生物催化拆分和合成抗后病毒剂(Carbovir)L-肉碱（L-Carnitin）β-阻断剂（β-blockers)氨基酸及其衍生物的选择性生物催化不对称合成按相应的手性化合物进行立体选择性结合手性前的修饰还原性氨化