药物的分布.ppt

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1、药物的分布药剂教研室1MainContents一、概述二、影响药物分布的因素三、淋巴系统转运四、脑内分布、胎儿内分布、血细胞内和脂肪组织分布2第一节概述药物的分布(distribution)是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器组织(包括靶组织)的过程。由于药物的理化性质及生理因素的差异，药物在体内分布是不均匀的，不同的药物具有不同的分布特性3有些药物主要分布于肝、肾等消除器官；有些药物分布到脑、皮肤和肌肉组织；有些药物能通过胎盘进入胎儿体内；有些药物可通过乳腺分泌到乳汁中；有些药物能与血浆或组织蛋白高度结合，脂溶性药物可分布到脂肪组织再缓慢释放。分布往往比消除快。4理

2、想的制剂和给药方法应使各种药物能选择性地进入欲发挥作用的靶器官(targetorgan)，在必要的时间内维持一定血药浓度，充分发挥作用后，迅速排出体外。5目的是：保证有高度的有效性（药物尽量少向其他不必要组织器官分布）保证有高度的安全性（使毒副作用限制在最低程度）所以药物的体内分布不仅与疗效密切相关，还关系到药物在组织的蓄积和毒副作用等安全性问题。6一、组织分布与药效药效取决于药物在作用部位（actionsites）的浓度.药物吸收入血后，即开始向全身各脏器组织分布。药物分布速度决定药效产生的快慢药物从血液向组织器官分布的速度取决于组织器官的血液灌流速度和药物在组织器官的血管通透性。7药物分

3、子量小、脂溶性高的药物更易于扩散通过细胞膜，而分子量大、极性高的药物不易进入细胞。如果药物跨膜转运限制了药物分布，药物扩散是分布的限速步骤，则药物分布取决于其扩散速度。如果药物迅速扩散通过细胞膜，血流是药物分布的限速步骤，那么药物的分布主要取决于组织器官的血液灌流速度。8体内产生的药理效应，可看作是受体结合的最终结果。通常呈现药理作用的组织内药物含量只是给药量中很有限的一部分。这部分药物通过药物-受体相互作用，与特殊受体结合而产生药理效应。药物在体内分布后的血药浓度与药理作用有密切关系，故往往根据血药浓度来判断药效。但血药浓度与药效不一定都呈现正比关系。9药效起始时间和药效强度受给药剂量及药

4、物在血液中分布影响。必须选择适宜的剂量与剂型，使药物达到足够高的血药浓度，并能以适宜的速度将需要量的药物分布到作用部位。例如，利用靶向制剂改变药物原有的分布性质。药物作用的持续时间则主要取决于药物消除速度。10二、组织分布与化学结构药物向组织的分布往往因为化学结构略有改变而显著不同。化学结构类似的药物，往往由于某些功能基团略有改变，可能导致脂溶性、空间立体构型等的变化，从而影响了转运器、受体对药物的识别、亲和力等的变化，结果可能明显改变药物在体内的分布，包括组织间的扩散和跨膜转运的速度、作用靶点的结合力等。11例如戊巴比妥和硫喷妥仅仅因为2-碳上的=C=O与=C=S不同，出现了对脂肪组织亲和

5、力的明显不同、药物转运速度和作用时间长短也显著不同。硫喷妥对脂肪组织亲和力较大，易于透过血—脑脊液屏障，故作用迅速，但又很快转入脂肪组织中使脑内浓度降低，故作用短暂12戊巴比妥钠的结构式：13硫喷妥钠的结构式：14又如环己烯巴比妥具有(+)-异构体和(-)-异构体，两种异构体分别给药并测定它们的血药浓度和脑内浓度，由于(+)-异构体向脑内转运比(-)-异构体高，故脑内浓度和药理作用均以(+)-异构体高于(-)-异构体。15转运体蛋白对不同结构药物的选择性识别和转运也影响到药物的分布。例如P-糖蛋白16三、组织分布与蓄积细胞内存在的蛋白质、脂肪和酶等，能与药物产生非特异性结合，但一般是可逆的如

6、果药物或代谢中间产物与组织蛋白以共价键结合，则是不可逆的。由于结合物不能透过细胞膜，故使药物蓄积在组织中。17当药物对某一些组织有特殊的亲和性时，该组织就可能成为药物贮库。时常可以看到药物从组织解脱入血的速度比进入组织的速度慢。这种药物连续应用时，该组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势，这种现象称为蓄积(accumulation)。18一旦药物在脂肪组织中蓄积，其移出速度也非常慢。有些药物能通过与蛋白质或其他大分子结合而在组织中蓄积。例如地高辛可与心脏组织的蛋白质结合。氯丙嗪能够与皮肤和眼睛中的黑色素结合，服用后可出现视网膜色素症。四环素可与钙生成不溶性络合物，滞留在小儿新形成的牙齿和骨骼中，从

7、而导致新生儿骨生长抑制以及牙齿变色和畸形，19临床上有时有目的地利用药物的蓄积作用，使药物在体内逐渐达到有效浓度，再长期维持用药。但药物长时间滞留组织内的蓄积现象并不是所期望的。当反复用药时，由于体内解毒或排泄功能的改变，使药物在体内蓄积过多而产生蓄积中毒。对于肝、肾功能不健全的患者，可能会造成严重后果。20四、表观分布容积表观分布容积(apparentvolumeofdistribution，V)是体内药量