静脉注射免疫球蛋白临床循证应用

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1、静脉注射免疫球蛋白临床循证应用免疫球蛋白的临床应用最早可追溯到100多年前。1890年，第一届诺贝尔奖获得者Behring及其同事观察到免疫性血浆可以改善毒素介导的疾病症状，由此使免疫球蛋白开始用于临床预防和治疗感染性疾病。1952年，Bruton描述了无丙种球蛋白血症(agammaglobulinemia),对这类患者的替代治疗成为免疫球蛋白的又一适应证。不过，当时采用的是肌肉内注射方法，存在剂量非常小且注射部位出现疼痛、硬结和吸收缓慢等诸多缺点，而静脉制剂由于纯化的免疫球蛋白聚集后激活了补体系统，会引发严重的不良反应，故无法实际应用。直至新的纯化技术大大

2、减少了免疫球蛋白中的聚合物和补体活性，才使免疫球蛋白的静脉制剂(intravenousimmunoglobulins,WIG)得以用于临床，主要用途是用于无丙种球蛋白血症和低丙种球蛋白血症(hypogammaglobulinemia)免疫缺陷患者的替代治疗。1981年,Imbach等在治疗两名低丙种球蛋白血症合并特发性血小板减少性紫瘢(ITP)患儿时发现，每次使用WIG后都可使血小板计数增加。后续的系统研究证实了该发现，并认为WIG具有免疫调节(immunomodulatory)效应。此后，IVIG开始广泛地用于各种自身免疫性疾病的治疗，甚至被推荐为某些疾病

3、的一线治疗用药。1制备、成分及药代动力学IVIG的主要成分为人免疫球蛋白，系由健康人血浆经低温乙醇蛋白分离法分离、纯化，去除抗补体活性，并经病毒灭活处理、冻干后制成，含95%以上的IgG、不高于2.5%的IgA、极微量的IgM以及可溶性CD4、CD8、人白细胞抗原分子和某些细胞因子。IgG的亚型成分与正常人体血清基本一致，其中

4、gG，约占55%-70%JgG2占0~6%、lgG4占0・7%~2.6%。不同厂家生产的IVIG在渗透压、所含稳定剂、IgA含量、IgG亚型成分、pH值和剂型等方面稍有差别，但并无证据显示它们的生物学作用有明显差异。由于含有具有广谱抗

5、病毒、抗菌和抗其它病原体性质的IgG抗体,免疫球蛋白的独特型和独特型抗体会形成复杂的免疫网络,具有免疫替代和免疫调节的双重治疗作用。药代动力学研究显示,IVIG进入健康人体后，人的IgG水平立即升高，血清峰值与剂量相关，并能相对迅速地分布到血浆和血管外液，3~5d达到血管内、外的平衡，半衰期

6、=

7、约为18-32d，与内源性IgG相当。脑脊液中的IgG浓度也随之升高，可达正常水平的2倍，约1wk内恢复到正常水平。输入的IgG可自由进入无血一脑屏障的运动终板区和神经根周围，这可能对疾病治疗有一定意义。2作用机制对免疫缺陷患者，WIG的作用是补充免疫球蛋白的不足。

8、不过，有关IVIG治疗自身免疫性疾病所产生的强大的免疫调节和抗炎效应的机制至今尚未完全明确olVIG中的IgG多数以单体形式存在，由Fab段和Fc段两个部分组成：Fab段与特异性抗原结合，参与特异性免疫应答；Fc段则参与非特异性免疫应答。上述两个功能区均参与IVIG的免疫调节作用，涉及免疫系统的各个水平和炎性反应的各个部分。体包括：1)Fc受体依赖的免疫调节作用,包括封闭活化性FcyR，可明显抑制单核巨噬系统(MPS)中致敏细胞的吞噬作用以及抗体依赖的细胞毒作用(ADCC);影响活化性和(或)抑制性FcyR的表达,抑制巨噬细胞的功能,发挥抗感染作用；提高内源

9、性IgG的分解代谢，促进体内致病性自身抗体的清除。2)抗独特型抗体的免疫调节作用。IVIG中有许多抗独特型抗体，能与体内的自身抗体可变区结合，起到中和抗体的作用，同时也能与B细胞表面受体结合，抑制自身抗原诱导的B细胞活化、增殖和自身抗体的产生。WIG的这种免疫调节作用具有缓慢而持久的抗感染效应。3)抑制补体介导的炎性反应。WIG通过Fc段完成的这种免疫调节作用迅速而持久。4)对树突状细胞(DC)的调节作用。WIG小剂量替代治疗时可促进DC的分化，而大剂量给药时则会抑制DC的成熟和分化、促进DC的凋亡，从而抑制自身反应性T细胞的活化和增殖。5)对B细胞和抗体的

10、抑制作用。大剂量IVIG能通过抗独特型抗体直接中和自身抗体或抑制B细胞增殖,减少自身抗体的产生，从而治疗自身抗体介导的多种自身免疫性疾病。6)诱导细胞凋亡。WIG可通过Fas・FasL途径诱导淋巴细胞和单核细胞的凋亡，也能通过诱导中性粒细胞凋亡治疗川崎痢Kawasakidisease,KD)O7)对细胞因子网络的影响。IVIG能调节T、B、DC和单核巨噬细胞的活性，直接或间接影响细胞因子的分泌和释放。8)对细胞趋化作用的影响。IVIG可影响趋化因子或黏附分子的表达和作用，影响炎性细胞募集，调节炎性反应。3适应证3.1美国FDA和意大利批准指征基于良好的临床对

11、照试验，美国FDA批准使用IVIG治疗的疾病有6种，