郭立新：磺脲类降糖药物的临床认识

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1、郭立新：磺腺类降糖药物的临床认识中国实用内科杂志2014-10-27发表评论分享作者：卫生部北京医院内分泌科张丽娜郭立新碳服类约物和双恥类药物是冃前糖尿病治疗史上最为古老的口服降糖约物，早在1941年就有关于硫磺合成的药物具有降糖效果的报道。1956年后，甲苯磺「服、氯磺内關、乙酰苯磺•酰环己脉等第一代磺豚类降糖药物相继诞工。1975年意人利科学家在乙酰苯磺酰环己嫌的基础上合成了第二代磺腺类降糖药格列苯腺和格列毗嗪。格列美腺1995年才在瑞典开始应用，并于同年被美国FDA批准用于2型糖尿病的单药和联合治疗用药。众

2、多的临床研究対于磺脉类药物的疗效和安全性积累了丰富的经验，使其成为目前临床上最常应用的口服降糖药物之一。该类药物不仅能刺激胰岛B细胞释放胰岛索，还存在着一系列的胰岛外效应。磺豚类药物在2型糖尿病的治疗中起着重要作用，在新药层出的今天该类药物仍一直被关注。磺麻类药物的作用机制磺服类药物主要作用于胰岛B细胞膜上的ATP敏感性钾通道（KATP）,该通道是山调节亚基磺豚类受体（SUR）和通道形成亚基内向整流钾通道（Kir）按1:1比例组成的界源性八聚体（SUR/Kir.X）。KATP通道包括两个亚单位：一是内向整流钾通道

3、（Kir6.2）,构成孔型结构，另--种是SURI的调节亚单位，控制通道KATP通道的活性状态。SURI亚单位不但冇与ATP结合的位点，而且还有识别磺腺类分子和识别氯茴苯酸类分子的位点。这些结合位点与相应配体结合后活化，引起KATP通道关闭。碘腺类谿物就是与相应位点结合，关闭K+通道，从而刺激胰岛0细胞释放胰岛素。ATP頌感性钾通道广泛存在于胰腺、心脏、人脑、平滑肌等多种器官组织，其功能是将细胞代谢状态和细胞电活动耦联起来，从而调节细胞功能。磺腺类药物和制萄糖均可通过胰岛P细胞膜上的ATP敏感性钾通道刺激胰腺p细

4、胞释放锁岛素，其作川机制是通过细胞膜匕的K+通道和L型Ca2+通道实现的：当血浆衙萄糖浓度上升引起胰岛细胞内ATP/ADP比例升高，K+通道关闭，细胞去极化使Ca2+通道开放,人暈Ca2+流入细胞，促使微丝微管牵动含有胰岛素的分泌颗粒与细胞膜融合，从而促进胰岛素分泌。磺麻类药物额外的胰腺内作用1＞减少胰岛素的清除研究发现碱类药物可减少大鼠肝脏内胰岛素的清除，随后在人体试验中相似的结论也得以证实。例如，1995年Barzilai等证实一些磺腺类药物，特别是格列H比嗪，可以减少肝脏对锁岛素的摄入和清除，但格列苯牀没冇

5、类似的作川。2、减少胰高糖素的生成文献报道无论对于健康人还是2型糖尿病患者，磺豚类药物可抑制胰岛a细胞分泌胰高糖素。但在1型糖尿病患者应用磺腺类药物的研究屮并没有发现其对胰高糖素分泌有抑制作用。这提示磺麻类药物抑制胰岛a细胞分泌胰高糖素的作用有可能是与此类药物刺激胰岛0细胞分泌胰岛索后所导致的旁分泌效应有关。但是在很多血糖持续升高的2型糖球病患者屮发现了其胰高糖素过度分泌的现象，故磺腺类药物是否有抑制胰高糖素生成的作用仍在研究中。3、增加外周组织对胰岛素的敏感性対应用磺豚类药物的2型糖尿病患者行正常血糖的胰岛素钳

6、夹试验提示该类药物可提高外周组织対锁岛素的敏感性，可使人体对于外周葡萄糖利川增加10%~52%(平均29%),但也有学者认为，此作用町能继发于高糖毒性状况的改善。有研究显示格列美腺可激活细胞内特界的蛋口磷酸化酶而促进葡萄糖转运子(GLUT)4/1的转位，激活糖原合成酶，降低糖原合成酶激酶3的活性，从而促进外周组织的葡萄糖利用。格列嗓酮和格列毗嗪可与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR・y)紧密结合，部分激活PPAR-y受体，通过提高外周组织对胰岛索的敏感性來发挥降糖作用。磺豚类药物的临床应用1、磺腺类药物的临床疗

7、效磺豚类药物是目询临床上重要的口服降糖药，该类药物可作为非超重或非肥胖2型糖丿录病患者的-线用药，并可与其他降糖药联合应用。磺腮类药物单药治疗可使空腹血糖降低1.11-2.22mmol/L(20~40mg/dL)、糖化血红蛋白下降1%~2%。应用此类降糖药的患者需要冇一定的残存胰岛功能。糖尿病病程相对较短，并能坚持饮食和运动干预的2型糖尿病患者可能对该类药物有较好的治疗效果。由于一些原因，此类药物应用存在着失效的问题。碱腺类药物失效是指在经过充足剂量和疗程治疗Z后患者血糖仍不能达到良好的控制，即反复测空腹血糖(F

8、PG)大于8.3mmol/L,餐后2h血糖大于11mmol/L，糖化血红蛋白大于10%。临床上将磺类失效分为原发性和继发性。原发性失效指在充分治疗1个月后无效者，继发性失效是指在治疗初期疗效可，但充分治疗数月或超过1年以上才发现血糖控制不佳。近期研究提示所用的口服降糖药都有继发性失效的可能，但磺AR类药物的继发性失效比率远髙于双呱类和噬眈烷二酮类药物。选择合适的患者可以减