非酒精性脂肪肝动物模型研究进展

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1、实用中西医纟吉合临床2013年5月第13卷第3期•92••综述与进展•非酒精性脂肪肝动物模型研究进展李强I傅继华羽(1中国药科大学2010级药理学硕士研究生江苏南京210009;2中国药科大学生理教研室江苏南京210009)关键词：非酒精性脂肪肝；动物模型;综述中图分类号：1<575.5文献标识码:A非酒精性脂肪肝(Non-alcoholicFattyLiverDisease,NAFLD)是一种无过量饮酒史，但病理学改变类似酒精性脂肪性肝病,以肝细胞脂肪变性和脂质贮积为特征的临床病理综合征叫近年来

2、随着人民生活水平的提高，高热量的饮食习惯和不良的生活方式使得肥胖、高脂血症、糖尿病及由此引起的NAFLD的发病率有明显上升的趋势。虽然脂肪肝被认为是良性病变，但它是许多慢性肝脏疾病的早期阶段。1NAFLD的发病机制“二次打击”学说是Day等在1998年提出的叫目前已被广泛接受。一次打击主要是胰岛素抵抗导致肝细胞脂肪变性,形成单纯性脂肪肝。二次打击因索通过增强脂质过氧化反应和(或)刺激Kupfcr细胞释放炎性介质，引起脂肪变性的肝细胞发牛气球样变和点状坏死，同时吸引屮性粒细胞和淋巴细胞趋化至肝小叶内

3、，形成脂肪性肝炎。并在此基础上促进肝星状细胞激活、转化和合成细胞外基质，从而诱发进展性肝纤维化。2NAFLD的动物模型研究目前对脂肪肝的防治研究日益成为更学关注和研究的焦点，建立不同方法不同因索诱发的脂肪肝动物模型对脂肪肝的发病机制研究和药物治疗开发尤为重要。NAFLD动物模型采用的实验动物主要有人鼠、小鼠、沙鼠、家兔、家鸭、小型猪等，但以大鼠造模最为常见。本文重点围绕大鼠NAFLD模型的研究进展进行综述。2.1营养失调性脂肪肝模型此类模型是通过12周以上的高脂肪、高胆固醇和/或高糖高淀粉饲料喂养

4、诱发的非酒性脂肪肝模型。成模标准是造模组相对于对照组,血清甘油三酯(Triglyceride,TG)、总胆固醇(TotalCholesterol,TC)x游离脂肪酸(FreeFattyAcid,FFA)和低密度脂蛋白(LowDensityLipoprotein,LDL)等水平显著升高;肝脏TC.TG和FFA等水平显著升高;肝细胞明显水肿，胞浆内出现大小不等的脂滴，呈肝细胞脂肪变性，偶见肝细胞点状坏死或炎症等。#通讯作者:傅继华,E-mail:Qhncpu@163.comdoi:l0.3969/j.

5、issn.l671-4040.2013.03.0642.1.1高脂饲料诱发脂肪肝模型高脂饮食诱导的NAFLD模型在发病机制上与人类NAFLD最相似,且多合并肥胖、胰岛素抵抗及其他代谢综合征的组分。高脂饮食构造原理基本一致(增加游离脂肪酸的摄取或合成)，主耍差别在于饮食中脂肪比例不等(10%〜71%),含或不含高碳水化合物。有研究表明脂肪含量占28%以上的饮食可使动物出现肥胖叭在普通饲料中添加猪油或花生油等高脂肪含量物质，可促进过氧化反应发生,产生口由基和醛类物质，醛类物质可与抗氧化剂的活性部位结合

6、，减少自由基的清除，加速NAFLD的形成。Aragno等⑷采用普通饲料添加15%猪汕和4%胆固醇饲养大鼠15周，生化指标显示模型组大鼠体重、肝指数、肝脏TG、TC、FFA、LDL水平均显著高于对照组，肝脏病理学切片显示模型组人鼠肝脏脂肪沉积明显增加。高思源等⑸采用高脂饲料喂养大鼠并结合慢性应激，12周后发现肝脏水溶性总胆固醇、三酰廿油含量明显升高，肝脏LXRa、PPARymRNA表达进一步下调，•血皮质醇浓度升高，用此方法建立NAFLD模型的过程可能更接近于人类NAFLD病人的发病过程。高脂饲料诱

7、发脂肪肝模型所用饲料的营养结构打西方人群的饮食结构类似，都是以动物脂肪为主耍的能量来源，可以作为模拟西方人群脂肪肝疾病的动物模型。2.1.2高碳水化合物诱发脂肪肝模型在普通饲料中添加蔗糖或玉米粉等高糖高淀粉含量物质，可增加长链脂肪酸的合成而使TG的合成增加，并且当血糖升高时,NADPH供应充分，使乙酰辅酶A转变成的胆固醇增加。在Wistar人鼠的饮用水屮加入10%蔗糖,48h内即能在其体内观察到脂肪酸合成增加。SD大鼠经含糖量极高(蔗糖70%)的饮食喂养后出现肥胖,2〜3周可形成脂肪肝，伴参与脂肪

8、合成的酶类及烟酰胺腺瞟吟二核仃酸合成增加叫Fu等⑺采用普通饲料添加15%玉米粉和3%胆固醇饲养大鼠12周，生化指标显示模型组大鼠肝脏TC、TG水平，血清TC、TG和LDL水平显著高于对照组。肝脏病理学切片显示模型组大鼠肝细胞内出现实用中西医结合临床2013年5月第13卷第3期大泡性和小泡性脂肪变性。该模型所用饲料的营养结构与东方人群的饮食结构类似，都是以糖类为主要的能量来源，可以作为模拟东方人群脂肪肝疾病的动物模型。上述两种模型操作方法简便,价格低廉,重复性好,实验动物死亡率低，对