非酒精性脂肪肝研究进展2015课件

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1、非酒精性脂肪肝研究进展概述非酒精性脂肪肝（nonalcoholfattyliverdisease,NAFLD）是最常见的肝脏疾病，其流行率约为25%-40%，与肥胖和糖尿病呈同步增长。如何识别共病和死亡风险增加的患者非常重要，但对于如此庞大的NAFLD患者群体进行肝活检并不现实。关于非酒精性肝病的描述，根据组织学将其分为两类：1.非酒精性肝病，包括独立的脂肪变性伴随或者不伴随轻度的非特异性炎症。2.非酒精性脂肪性肝炎，与前者最大的差别在于出现肝细胞损伤甚至纤维化，被认为是NAFLD一种进展性的亚型。病理生理学非酒精性脂肪肝炎是由包括

2、代谢、基因、环境和肠道微生态等多种机制调控的复杂疾病，脂肪变性为必须条件，但为何有些患者出现非酒精性脂肪性肝炎，而另外一些患者却仅仅表现为脂肪变性，这些特殊机制尚未阐明。内脏脂肪组织产生改变脂肪和糖代谢的多种信号，导致肝脏脂肪沉积，产生促炎症环境，从而引起肝脏和其他组织细胞的损伤。一系列的损伤过程如氧化应激、未折叠蛋白反应失调、脂毒性和凋亡途径导致肝脏进行性纤维化，有些患者甚至出现肝硬化和肝细胞肝癌。重症患者的评估、诊断和识别NAFLD患者中，绝大多数无症状或仅有非特异性症状如乏力，有些会出现右上肢疼痛。因此NAFLD的诊断常常在其

3、他不相关症状而进行的影像学检查中偶然发现。查体通常也无特殊发现，但是向心性肥胖和肝大多见。一旦发展为肝硬化，肝掌、蜘蛛痣、男性乳房增大或者水母头状态等体征可能出现；失代偿的患者则更加严重，还会出现其他体征如腹水、黄疸、指甲改变（特里或林赛甲）、脾大或者扑翼样震颤。由于缺少可靠的诊断试验和筛查方法，缺少对病情进展风险的评估，导致很多病例在进展为肝硬化时才被发现。因此临床医生需要警惕。NAFLD患者中，合并非酒精性肝炎的患者相比单纯性脂肪肝的患者进展为肝硬化的可能性更大。出现代谢综合征表现的患者（主要为向心性肥胖、高血压、胰岛素抵抗、高

4、甘油三酯和低高密度脂蛋白）与非酒精性脂肪肝炎的发生风险正相关。两个大型队列研究发现，在大于50岁合并糖尿病或肥胖的患者中，66%肝活检提示非酒精性脂肪肝炎伴严重的纤维化。虽然代谢因素与疾病严重程度相关，但在非酒精性脂肪肝炎患者中疾病进展率仍差异较大，有些几十年进展较慢，有些则在5年甚至更短的时间内出现严重纤维化或肝硬化。ALT作为非酒精性脂肪肝炎的标志物虽然持续ALT升高可能与疾病进展风险增加有关，但是病情较重的患者常常肝酶正常。ALT异常在诊断非酒精性脂肪肝炎中的敏感性和特异性分别为45%和85%。非酒精性脂肪肝炎的患者ALT升高

5、可能与胰岛素抵抗和肝内脂肪成分增多有关，然而ALT正常的患者疾病进展的风险与ALT异常患者类似。糖尿病且ALT正常的患者中，NAFLD和非酒精性脂肪肝炎的发病率也很高（76%和56%）。基于目前广泛接受的界限值，30%-60%的患者有经活检证实的非酒精性脂肪肝炎患者ALT正常。通常，ALT＞1.5倍正常上限值作为临床试验的入选标准，因此ALT＞60IU/L可以帮之识别非酒精性脂肪肝炎的高风险人群。然而，目前的肝功能正常值似乎太高了，在不同人群中降低肝功能正常值的上限值已经被提出，但是尚未实施。肝脏脂肪变性的无创性评估超声是比较经济的

6、诊断方法，当脂肪变性超过30%时，超声诊断的敏感性为93%，如果脂肪变小于30%时，敏感性差。新的超声诊断技术可以量化肝内脂肪，也许可以克服这一困难。对于轻度脂肪肝患者，CT并不能实质性地提高诊断的敏感性，反而增加了医疗成本，且患者要接受射线辐射。MRI可以检测出＞5.56%的脂肪变，准确性达100%，但是价格较贵，可行性差。采用可靠的参数计算脂肪肝指数（如BMI、腰围、甘油三酯水平）作为预测分析或许可行。美国利用国家健康和营养服务部门数据开发的US脂肪肝指数，将超声作为诊断标准（＞30%）进行了比较，总的敏感度和特异度为62%和8

7、8%，阳性似然比为5.2，阴性似然比为0.43。用于排除诊断，将＜10作为阴性则敏感性为86%，特异性为48%，阳性似然比为1.7，阴性似然比为0.28。非酒精性脂肪性肝炎的无创性评估目前的技术可以充分测量肝脏脂肪变，然而更多临床相关和具有挑战性的是识别非酒精性脂肪肝炎的患者。影像学检查最大的不足在于不能区分单纯的肝脏脂肪变性和非酒精性脂肪肝炎。MRI技术的进展可能解决这一问题。虽然在某些临床情况下，ALT和AST的升高有一定特异性，但是敏感性决定了肝酶指标不能够识别非酒精性脂肪肝炎的患者。在代谢综合征的患者中，如果超声检查提示肝脏

8、脂肪变（不论肝酶的情况），则发生非酒精性脂肪肝炎的风险增加。几项研究试图用几个单独或联用的临床和实验室参数对非酒精性脂肪肝炎进行无创性诊断。然而，目前的研究数据都仅限于有限的缺乏同质性的研究中。在临床和实验室参数中，研究最多的是细胞因