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1、辛伐他汀片处方工艺探究摘要：目的：以不同处方及工艺考察辛伐他汀片的稳定性。方法：根据原辅料相容性试验结果，采用正交设计实验，以休止和、溶出度及有关物质综合评分筛选出最合理处方及制备工艺。结果：本法可解决辛伐他汀易氧化及质量不稳定的问题，结论：辛伐他汀片处方合理，工艺可行，符合片剂的质量要求。关键词：辛伐他汀片工艺优化技术改进辛伐他汀是疑甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，能阻断胆固醇的合成,对高胆固醇、冠心病等有明显的疗效，是治疗高血脂的首选药物之一［1］。辛伐他汀极易发生降解［2］,为更好的优化处方工艺，结合辛伐他汀的降解途径，根据原辅料相
2、容性试验、正交试验选出对稳泄性冇利的辅料并确定辅料的最佳用量［3］；最终确定能够防止辛伐他汀降解的处方及工艺。一、仪器与药品1•仪器ZP-7旋转压片机，CJY-2B片剂脆碎硬度测定仪，DHG-90300A电热恒温鼓风干燥箱,KJZ-10快速搅拌制粒机,BGB-3C小型高效包衣机,SYW-250B型药品稳定性试验箱，ZB-1C型智能崩解仪，RCZ-8A型智能药物溶出仪，岛津SPD-20A高效液相色谱仪。2.药品辛伐他汀（浙江京新药业股份有限公司），乳糖（上海华茂乳制品有限公司），茴香瞇（上海冠生园益民食品有限公司），聚维酮K30（博爱新开
3、源制药有限公匚J）,微晶纤维素、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣发（淮南山河药用辅料冇限公司），柠檬酸（湖南尔康制药股份冇限公司），VC（东北制药集团股份有限公司），微粉硅胶（武汉远程科技发展有限公司），L-HPC（湖州展望药业有限公司）。二、降解途径分析经文献研究发现辛伐他汀主要是通过水解和氧化两种途径发生降解：在高湿条件下内酯还开环牛成其活性代谢物辛伐他汀轻基酸；在高温条件下分子内部二烯键发生缓慢的氧化共聚反应生成二聚物或多聚物。要保证辛伐他汀的稳定性就要从这两方1何着手,首先要抑制水解反应的发生,需控制片剂本身的PII值在合适的范围内，辛
4、伐他汀的水解反应速率收PH至的影响较大，在酸性条件下（PH〈3时），辛伐他汀较稳定。三、处方与工艺的优化1•处方筛选1.1原辅料相容性试验选用不同辅料与原來进行相容性试验，以加速试验后有关物质增长速率为评价指标，选出对辛伐他汀的稳定性最有利的辅料。配制各种混合粉末，在40°C,RH75%的条件下放置10天时取出测定有关物质。1.2填充剂、崩解剂和粘合剂用量的筛选影响辛伐他汀片质量的主要因素有：微晶纤维素与乳糖的比例、粘合剂的用量以及润滑剂的量。采用L9（33）正交试验设计，确定最佳比例与用量。1.3抗氧剂的筛选通过对原研处方的分析发现，
5、柠檬酸有调节片剂PH的作用，同时也起到抗氧化的协同作用。通过测定粉末的PH值确定柠檬酸的用量。根据原辅料相容性试验结果和柠檬酸用量筛选试验，分别向粉末中加入不同浓度的BHA乙醇液，加速10天考察，取样测定有关物质，确定BHA的量。1.制备工艺筛选2.1湿法制粒工艺：将称量好的乳糖、微晶纤维素过100目筛，混合均匀。将称量好的辛伐他汀（过100目筛）用等量递加稀释法混合均匀。将处方量的枸椽酸、维生素C、茴香醞及PVP加入乙醇溶液中搅拌使溶解,然后加入混合均匀的原辅料中制湿粒，于50°C以下干燥，用18目筛整粒,加入处方量的微粉硅胶、硬脂酸
6、镁、L-IIPC总混，检测颗粒含量合格后，压片。2.2粉末直接混和压片：按处方量称取各原辅料，按等量递加法混合均匀，检测合格后压片。2.3结果：两种制备方法考察结果显示，粉末直接压片所制得的片剂颗粒流动相差，片重差异较大，因此，最终选择湿法制粒。3.处方3.1处方辛伐他汀10g,乳糖50g,微晶纤维素40g,L-HPC4g,枸椽酸4g,维生素C2.5g,茴香醯0・04g,PVP3g,乙醇溶液约30ml,硕脂酸镁0・5g,微粉硅胶2®2.2制备工艺将乳糖、微晶纤维索过100目筛，混合均匀，与辛伐他汀（过100目筛）等量递加稀释法混合均匀；
7、将处方量的枸椽酸、维生素C、茴香瞇及PVP加入乙醇溶液中搅拌使溶解，然后加入混合均匀的原辅料中制湿粒，于50°C以下干燥，水分控制在3.0%以内，用18冃筛整粒，加入处方量的微粉硅胶、硬脂酸镁、L-HPC总混，检测颗粒含量合格后，压片，使应当为7~llkgf,包白色薄膜衣即得。1.稳定性试验取模拟上市包装的样品，于40°C,RII75%的条件下考察6个月，分别于0、1、2、3、6个月时取样检测含量、溶出及有关物质，各项指标均没冇明显变化。四、讨论辛伐他汀不稳定，易水解产生辛伐他汀酸和氧化产生的景物，从而导致处方样品很难达到2010年版药
8、典对有关物质的要求。我们首先采用原辅料相容性试验，优选出不利于辛伐他汀酸产生的辅料进行处方研究，采用正交试验设计筛选确定合理的处方和工艺，选用乙醇的PVP溶液作为粘合剂，文献报道用粉末直接压片法[4],但由
