心肌L型钙通道钙依赖性调节研究新进展

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1、·372·生理科学进展2013年第44卷第5期*心肌L型钙通道钙依赖性调节研究新进展△孙宇胡慧媛郝丽英(中国医科大学药学院药物毒理学教研室，沈阳110001)2+摘要L型钙通道(L-typecalciumchannel，LTCC)是钙离子(Ca)进入细胞内的主要途径，它是心肌中重要的离子通道，参与心脏的收缩与舒张。LTCC是由α1、α2/δ、β、γ五个亚单位构成的复合2+物，并且由多基因编码。LTCC的功能受Ca、CaM、CaBP1、Calpastatin以及CaMKII等蛋白质的调节，且其具有钙离子依赖性。近年来新的研究表明LTCC也可以进行自我调节

2、。LTCC失调导致多种严重的心脏疾病，因此了解其调节机制具有重要的意义。本文结合了我们实验室和国内外关于心肌LTCC的钙依赖性调节的研究新进展做一下概述。关键词心肌;L型钙通道;调节;钙离子中图分类号Ｒ331心肌细胞膜上存在两种不同类型电流特性的电由α1、α2/δ、β、γ五个亚单位构成的复合物，并且由压依赖性钙离子通道:即L型和T型。L型钙通道多基因编码，其分子量为400kD(Mori等．1996)。(L-typecalciumchannel，LTCC)具有电导较大、激活在LTCC复合物中，α1是主要亚单位，分子量电压较高、能够较长时间开放，并且能与多

3、种拮抗约为170～240kD。α1亚基镶嵌于细胞膜脂质双分剂作用等特点。心肌细胞主要以持久开放、缓慢失子层中，为孔道组成蛋白亚基。不同类型的钙通道活的LTCC占优势。LTCC电流是心肌细胞动作电其α1亚单位的编码基因有所不同，因而其结构也不位的重要组成部分，亦是细胞内钙释放的重要触发相同。LTCC的α1亚基的编码基因有α1C、α1D、2+2+因素。Ca通过LTCC内流，激活Ca从肌浆网中α1S、α1F四种，其中只有α1C(Cav1．2)基因在心肌释放，对工作心肌的兴奋-收缩耦联过程起重要作用高表达(Bodi等．2005)。α1亚基由四组基本相似的(Ｒo

4、se等．1992)。目前所知与L型钙通道相关的疾跨膜序列(序列I～IV)组成，它的每一个跨膜区域病包括短QT综合征和Brugada综合征、Timothy综均由6个跨膜α螺旋(S1～S6)构成。在序列I～序合征、房颤等。其中，短QT综合征和Brugada综合列II膜内连接链，即I-IIloop上，有一含多个氨基酸征是由于LTCC的α和β亚单位的A39V突变而导的片段，称为α1亚基结合区域(α1-interactiondo-致LTCC功能丧失，从而表现出高发心源性猝死，伴main，AID)，能与多种蛋白结合。α1亚基的N-末端晕厥、房颤，心电图表现分别为短

5、QT间期和Bruga-和C-末端均位于胞浆内侧。C-末端存在多个重要da波;Timothy综合征是由于编码LTCC的基因中一功能结构，包括两处钙调蛋白(calmodulin，CaM)的个剪接变异体G1216A错义突变，使406位甘氨酸结合序列:异亮氨酸-谷氨酰胺(isoleucine-glu-被精氨酸取代，结果使LTCC活性功能几乎消失，表mamine，IQ)序列和pre-IQ序列(图1)。现为通道“功能增强”;房颤时，β亚单位表达降低目前已知的β亚基有四种亚型(β1～β4)，分子与钙电流降低平行一致，而β亚单位表达降低致量为55kD。其中，β1又可分

6、为β1a和β1b;β2又可分LTCC功能降低。由此可见，心肌L型钙通道的功为β2a、β2b、β2c和β2d。它们位于细胞膜的内侧，都能调节在人体病理生理方面发挥着至关重要的是疏水、非糖基化的蛋白。心脏主要表达β2c，其基作用。因位于人类染色体10p12。β亚单位主要与α1亚一、LTCC的分子结构基的AID结构连接，然而β亚基也存在自身的β亚自从发现LTCC以来，大量的研究表明它对基结合区域(β-interactiondomain，BID)，位于α1亚2+2++Ca具有选择性作用，其对Ca的通透性是Na的一千倍，是目前已知选择性最强的离子通道。LTCC*

7、国家自然科学基金(81100108)和辽宁省教育厅高校科研是镶嵌在脂质双层膜上的大分子蛋白质构成的亲水项目计划(L2010572)资助课题△性孔道，是糖蛋白或外侧糖基化的蛋白。LTCC是通讯作者生理科学进展2013年第44卷第5期·373·基的N-末端(Chen等．2004)(图1)。β亚基在α1动作电位的基础。心室肌细胞的动作电位分为五2+亚基装配及表达中起着重要的作用。β亚基存在多相，分别为0相、1相、2相、3相和4相。Ca通过处蛋白激酶的磷酸化位点，参与通道的磷酸化过程LTCC的内流能够参与其中的0相的末尾，并且在22+2++的调节，可加速Ca通

8、道激活及改变其药理性质。相中，Ca的缓慢内流和K的外流共同形成了心α2/δ亚基分子量约170k