早老性痴呆疫苗探究进展

《早老性痴呆疫苗探究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、早老性痴呆疫苗探究进展【关键词】早老性痴呆；疫苗早老性痴呆又称阿尔茨海默氏病（AD）,是一种以记忆力减退、认知功能障碍、行为异常为特征的脑退行性疾病。目前为止，AD的发病机制不完全清楚，也没有很好的药物治疗。大多数研究者认为，B淀粉样蛋白（AB）在脑内的异常沉积是AD发病的关键，因此研究如何阻断和延迟AD患者早期AB的聚积以及如何消除已形成的AB斑块沉积成为治疗AD的切入点。通过免疫学的方法减少和清除AB可能是治疗AD的重要途径，以AB作为免疫原制备疫苗来干预已成为治疗AD的一个重要方向，本文介绍AD疫苗研究的最新进展。1疫苗研制的理论基础疫苗研制的理论依据来源于人

2、们对AD病因及发病机制的认识。近年的研究发现环境或基因突变导致淀粉样前体蛋白（APP）代谢异常，在神经元细胞外淀粉样蛋白沉积，形成早老性斑的中心，并造成神经元损伤，大脑发生萎缩引起痴呆症。关于AD的发病机制，目前普遍认为是AB病因学说。病理上AD表现为在神经细胞之间出现大量的B淀粉样纤维沉积，神经细胞内出现神经原纤维缠结，伴有神经细胞的死亡，神经突触和皮质神经细胞胆碱能受体丢失。AB是B分泌酶和V分泌酶分解APP形成的。AB可聚集形成寡聚物以及AB衍生的扩散配体，它们能快速地、高亲和性地与突触和细胞膜结合，引起钙内流和细胞凋亡（1,2）。AB也诱导脂质的过氧化，产生

3、自由基和反应氧族，自由基和反应氧族可导致细胞骨架和线粒体的解体，从而引起细胞凋亡〔3）。AB致神经细胞凋亡的作用还与它引起的微管相关蛋白（Tau）蛋白过磷酸化和半胱氨酸蛋白酶（caspase3）的活化有关。神经原纤维缠结是神经元异常集聚形成的不溶性复合物，主要由过磷酸化的细胞骨架蛋白Tau蛋白组成。AB诱导氧化应激可激活一些激酶，这些激酶使微管蛋白磷酸化。由于Tau蛋白过磷酸化，影响Tau蛋白的结合和稳定微管的能力，从而引起神经细胞凋亡（4,5〕。由此可见，AB的生成并聚合成纤维沉积，继而引起神经细胞的损害是AD发生发展机制中的关键环节。从理论上分析，如果能抑制AB

4、的沉积或促进AB的清除，有可能阻止AD的进展甚至逆转其病理过程，通过免疫学的方法减少和清除AB在脑内的沉积可能成为AD治疗领域中的一条重要途径（6）。2疫苗的种类2.1A042多肽疫苗从老年斑和神经纤维缠结中分离出分子量4200的B淀粉样肽表明它可能是一个重要的病因学因素(7)。105例59岁到109岁的衰老和痴呆症病人的尸检结果表明AB与衰老和痴呆密切相关(8〕。因此最先研制的疫苗是以AB蛋白作为免疫原制备的疫苗(Amyloidbetaprotein,A342疫苗)。这种疫苗是以合成全长AB142多肽为基础，它可以刺激机体产生相应抗体,通过与AB抗原发生反应，激活

5、巨噬细胞等清除抗原抗体复合物，从而达到清除AB沉积的目的。Schenk(1999)首次实验证明用AB疫苗免疫转基因AD模型鼠(PDAPP)后，可以阻止6w龄鼠淀粉样蛋白的沉积以及神经性营养不良，对11w龄的老年鼠可以明显缩小AD样病变范围和缓解其类似AD的病理过程(9〕。Janus和Morgan等进一步研究发现，AB42疫苗减少PDAPP鼠脑内老年斑及B淀粉样沉积的同时，还逆转了认知、学习和记忆障碍等行为上的改变〔10,11)。2002年英国爱尔兰公司研制了一种命名为AN1792AD疫苗，I期临床试验未发现明显副反应，但应用于临床II期试验时，约6%的受试病人出现了

6、脑膜脑炎而终止试验，经病理学证实脑血管周围有CD4+或CD8+T细胞浸润，提示与T细胞介导的自身免疫反应有关，而与病人血清中的抗体水平无关(12,13)。鉴于此，最近有报道通过阻断T细胞应答所需的信号途径来降低AB多肽疫苗引起的副作用〔14)。2.2AB短肽疫苗由于上述AB42多肽疫苗可引起T细胞介导的自身免疫反应性脑膜脑炎，不少学者研究了AB多肽疫苗的结构与免疫原性的关系，发现AB多肽疫苗具有T细胞和B细胞表位，而引起AB多肽疫苗副作用的主要是T细胞表位。为减轻AB多肽疫苗引起的副作用，有学者通过预先设计抗原表位来减小细胞免疫反应和炎症反应。如Kim等以腺病毒载体

7、编码AB16作为免疫原诱导产生了针对AB蛋白的免疫反应，与编码粒细胞、巨噬细胞集落刺激因子的腺病毒载体同时给予可产生滴度更高的IgGl抗体,是一种抗炎症的Th2型反应，免疫组化分析免疫小鼠脑内无炎症相关的病理改变；该抗体能与脑内AB老年斑发生反应,证明其有抗体活性，结果表明这种腺病毒载体编码的11个AB16连接的肽段是一种更为安全的AD疫苗（15〕。Maier和Lemere设计了一种只具有B细胞表位而无T细胞表位的AB免疫原，该免疫原在野生鼠和转基因鼠内诱导产生了抗AB特异性抗体，但无AB特异性细胞免疫（16,17）。在此基础上，设计者选用4种小分子肽免疫原（分