造血干细胞移植患者病毒感染的诊断与治疗

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1、异基因造血干细胞移植患者病毒性疾病的诊断与治疗Diagnosisandtreatmentofviraldiseasesinrecipientsofallogeneichematopoieticstemcelltransplantation刘启发综述LinandLiu，JournalofHematology&Oncology，2013,6:94流行病学由于多数病毒感染没有临床症状或只有亚临床表现以及流行病学的改变、诊断方法的不同，HSCT患者的病毒感染发生率存在较大差异。目前尚未有大宗病例的流行病学报道病毒感染在HSCT患者中的发生率。有限的资料显示，社区获得性病毒感染以呼

2、吸道和肠道病毒感染为主，其中最主要的是呼吸道合胞病毒（RSV）、副流感病毒（PIV），其次为流感病毒和人类变性肺病毒（HMPV）。在疱疹病毒家族中，单纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒、以及巨细胞病毒随着有效预防已明显减少。人类疱疹病毒-6（HHV-6）在异基因HSCT患者中有所增加。病毒感染的危险因素异基因HSCT患者的病毒感染多数是机会性的，与免疫状态紧密相关。因此影响植入和免疫重建的因素都会引起病毒感染。外周血造血干细胞移植较骨髓或脐带血移植的病毒感染发生少，就是因为有更好的造血和免疫重建。HLA不合的抑制由于更强的预防GVHD措施的应用如ATG，导致免疫重建延迟，从而

3、增加了病毒感染的风险。GVHD也可以延迟免疫重建，因而也是独立的危险因素。其他因素包括移植前供受者血清学状态、受者年龄也会影响病毒感染的发生。如CMV抗体阴性的受者接受CMV抗体阳性供者的干细胞会增加感染风险，儿童也是社区获得性呼吸道病毒感染的高危人群。诊断策略免疫低下患者的病毒性疾病诊断需基于临床表现和实验室检查。确定诊断需要获得感染部位标本或分泌物、或血液中检测出特定的病毒或有组织病理学证据。然而确诊常因侵袭性操作（如易于感染或出血）而不必需或不可行，因而推荐基于诊断依据的病毒感染分层诊断和病毒感染性疾病的诊断。免疫低下发生病毒性疾病患者的临床表现不同于免疫正常的患者

4、，如常不出现发热或易于发生播散性疾病，继而发生病毒感染性疾病或发生其他并发症，如细菌或真菌感染。例如，CMV肠病由于常与肠道GVHD并发而难于诊断，且腹泻是这两种并发症的相同症状。因而异基因移植患者病毒性疾病的诊断常依赖于实验室检查。实验室诊断方法主要有病毒培养、血清学检测、抗原和核酸的检测。病毒感染诊断的金标准是组织病理学的特点和感染组织中检获病毒。然而由于病毒感染常发生在移植早期，患者因伴有血小板减少和生命体征不稳定导致活检常不能进行。病毒培养也不适合早期诊断，由于常规需要数天或数周，以及特定的细胞系。血清学检测需要发现抗体进行性升高以鉴别近期感染，而移植患者常因免疫

5、抑制而不能产生足够的抗体。因而血清学检测对于异基因移植患者的诊断帮助不大。抗原检测，包括荧光抗体或酶联免疫检测，是快速可靠的检测方法，但其灵敏度要显著低于分子学方法。PCR方法在病毒核酸检测中的应用使病毒诊断方法有了快速进展。理论上任何病毒都可以用PCR方法进行检测。现在实时定量PCR取代了传统的凝胶PCR，由于其可以反映出病毒载量的变化，从而促进了病毒感染的早期诊断和及时干预。目前异基因移植患者主要都是依赖PCR的方法进行病毒感染的诊断。为探索新的或不常见的病毒，电子显微镜或病毒培养则可以应用。尽管活检仍有许多问题和风险，但对于一些特定的病毒性疾病的诊断，如EBV相关的

6、移植后淋巴细胞增殖性疾病（PTLD），仍是需要的。治疗策略尽管有很多治疗策略在应用，但由于可应用的有效的药物较少，病毒感染性疾病的治疗仍是难题。在异基因造血干细胞移植患者中，免疫治疗策略以恢复病毒特异性免疫力，如减少免疫抑制剂、DLI和体外培养病毒特异性CTL，已成为病毒性疾病治疗的方法。然而，由于减少免疫抑制剂会带来发生GVHD的风险，而在许多病人中较难实行；而DLI由于难于获得供者细胞或可能是GVHD加重而应用受限。值得注意的是，这些过继细胞免疫治疗只对某些病毒有效，如CMV、EBV和腺病毒。早期干预可使生存率有明显提高并减少生存者持久损伤的程度。例如，对于社区获得性

7、呼吸道病毒（CARVs）感染的患者，如果在发生下呼吸道感染或呼吸衰竭前开始治疗会更有效。我们的数据也显示对于EBV感染引起发热而无组织受累的患者，可较合并终末器官疾病或PTLD患者有更好的疗效。预防策略由于特异性治疗只限于数种抗病毒药物，预防成为了减少病毒性疾病发生和死亡的关键。在移植的不同阶段，预防策略可分为移植前、移植中和移植后。移植前，选择病毒血清学阴性供者用于血清学阴性的患者，对于血清学阳性供者应减低病毒载量并考虑受者状态。移植中，预处理和GVHD的预防策略需慎重选择以减少免疫重建的延迟。移植后要对存在病毒感染风险（如