警戒限与行动限设定的原则与方法

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1、警戒限与行动限设定的原则与方法（无菌药品）一、法规、文件引用(1).实施指南《无菌药品》分册14.3.1a)限度确立方法：i.可以根据历史数据，结合不同洁净区域的标准制订。如采用数理统计（正态分布法）的方法，一般可以将平均值加上2倍的标准差作为警戒限度，加上3倍的标准差作为纠偏限度。其它模型基于负二项分布，泊松，韦伯，或基于其它指数分布模型也是可以的。对于不同的数据选择不同的模型来确定其限度值。典型的是在环境控制区域，污染并不属于正态分布。环境监测数据可进行评估，以确定合适的方法来设定限度值。对新厂房而言，可根据以前的类

2、似设施或工艺制定这些限度，并且要进行一段时间的环境监测，根据监测数据来评价事先确立的警戒限度是否合适，并做出相应调整。ii.纠偏限度不得高于相应洁净级别下的参照性限度标准（GMP、国标等规定的环境控制标准）。b)限度设定后，应定期回顾评价，如每个季度或年度。如果历史性数据表明环境有所改善，则限度也应作出相应调整以反映出实际的环境状况。(2).实施指南《质量控制实验室与物料管理》分册18.7a)在环境监测的计划中应明确规定行动值和警告值b)行动值的规定应符合本国GMP的规定。各企业也可根据自身供应市场所在地相关GMP的要求

3、，制定更为严格的规定。关于警告值的选择没有固定的做法，各企业可根据本企业的具体情况及历史数据自己制定。对于一个新的系统或系统的历史数据不全的情况下，警告值一般设定为行动值的50%。例如：纯化水的行动值为100cfu/ml，对于新系统警告值应为：50cfu/mlc)当根据历史数据（至少一年的数据）设定警告值时，这里推荐一个已经被成功应用于制药企业的常用的方法：阀值法。d)警告值应按以下的定义计算：i.所有历史数据的95%位于警告值以下，而5%大于或等于警告值；ii.计算的结果如果不是整数，取整至下一个整数；iii.所有数据

4、应按照数值从小到大排序；iv.警告值必须最低为行动值的10%，最高为行动值的50%。即：如果计算出的警告值低于行动值的10%，则取行动值的10%为警告值；如果计算出的警告值高于行动值的50%，则取行动值的50%为警告值。（当然，如果计算出的警告值高于行动值的50%，说明系统有可能存在风险，需要进行调查纠正。）(3).PDATR13《FundamentalsofanEnvironmentMonitoringprogram》page8~9a)Cut-offValueApproachi.Allthetestdataforapa

5、rticularsitearearrangedinahistogramandthealertandactionlevelsaresetalvalueswhosemonitoringresultsarerespectively1%and5%higherthanthelevelselected.Otherpercentilesmaybeusedinestablishinglevels.Avariationistotakethelast100monitoringresultsandusethe95thand9thpercent

6、ilevaluesasthealertandactionlevels.b)NormalDistributionApproachi.Thisapproachisbestusedforhighcountsonly(aPoissondistributionisusedforlowcounts).Themeanandstandarddeviationofthedataarecalculatedandthealertandactionlevelsaresetatthemeanplustwoandthreetimesthestand

7、arddeviation,respectively.c)Non-parametricTolerancelimitsApproachi.Inthisapproach,alertandactionlimitsaresetusingnon-parametric(distributionfree)methods.Thisisvaluableforenvironmentalmonitoringdatathattypicallyisnotnormallydistributed,i.e,exhibithighlevelsofskewn

8、esstowardszerocounts.Forthealertlimit,thetolerancelimitwassetatalevelofγ=0.95andP=0.95.Theactionlimitresultedfromatolerancelimitsetatγ=0.95andP=0.99.Theselimit