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时间:2019-11-26
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1、警戒限与行动限设定的原则与方法(无菌药品)一、法规、文件引用(1).实施指南《无菌药品》分册14.3.1a)限度确立方法:i.可以根据历史数据,结合不同洁净区域的标准制订。如采用数理统计(正态分布法)的方法,一般可以将平均值加上2倍的标准差作为警戒限度,加上3倍的标准差作为纠偏限度。其它模型基于负二项分布,泊松,韦伯,或基于其它指数分布模型也是可以的。对于不同的数据选择不同的模型来确定其限度值。典型的是在环境控制区域,污染并不属于正态分布。环境监测数据可进行评估,以确定合适的方法来设定限度值。对新厂房而言,可根据以前的类
2、似设施或工艺制定这些限度,并且要进行一段时间的环境监测,根据监测数据来评价事先确立的警戒限度是否合适,并做出相应调整。ii.纠偏限度不得高于相应洁净级别下的参照性限度标准(GMP、国标等规定的环境控制标准)。b)限度设定后,应定期回顾评价,如每个季度或年度。如果历史性数据表明环境有所改善,则限度也应作出相应调整以反映出实际的环境状况。(2).实施指南《质量控制实验室与物料管理》分册18.7a)在环境监测的计划中应明确规定行动值和警告值b)行动值的规定应符合本国GMP的规定。各企业也可根据自身供应市场所在地相关GMP的要求
3、,制定更为严格的规定。关于警告值的选择没有固定的做法,各企业可根据本企业的具体情况及历史数据自己制定。对于一个新的系统或系统的历史数据不全的情况下,警告值一般设定为行动值的50%。例如:纯化水的行动值为100cfu/ml,对于新系统警告值应为:50cfu/mlc)当根据历史数据(至少一年的数据)设定警告值时,这里推荐一个已经被成功应用于制药企业的常用的方法:阀值法。d)警告值应按以下的定义计算:i.所有历史数据的95%位于警告值以下,而5%大于或等于警告值;ii.计算的结果如果不是整数,取整至下一个整数;iii.所有数据
4、应按照数值从小到大排序;iv.警告值必须最低为行动值的10%,最高为行动值的50%。即:如果计算出的警告值低于行动值的10%,则取行动值的10%为警告值;如果计算出的警告值高于行动值的50%,则取行动值的50%为警告值。(当然,如果计算出的警告值高于行动值的50%,说明系统有可能存在风险,需要进行调查纠正。)(3).PDATR13《FundamentalsofanEnvironmentMonitoringprogram》page8~9a)Cut-offValueApproachi.Allthetestdataforapa
5、rticularsitearearrangedinahistogramandthealertandactionlevelsaresetalvalueswhosemonitoringresultsarerespectively1%and5%higherthanthelevelselected.Otherpercentilesmaybeusedinestablishinglevels.Avariationistotakethelast100monitoringresultsandusethe95thand9thpercent
6、ilevaluesasthealertandactionlevels.b)NormalDistributionApproachi.Thisapproachisbestusedforhighcountsonly(aPoissondistributionisusedforlowcounts).Themeanandstandarddeviationofthedataarecalculatedandthealertandactionlevelsaresetatthemeanplustwoandthreetimesthestand
7、arddeviation,respectively.c)Non-parametricTolerancelimitsApproachi.Inthisapproach,alertandactionlimitsaresetusingnon-parametric(distributionfree)methods.Thisisvaluableforenvironmentalmonitoringdatathattypicallyisnotnormallydistributed,i.e,exhibithighlevelsofskewn
8、esstowardszerocounts.Forthealertlimit,thetolerancelimitwassetatalevelofγ=0.95andP=0.95.Theactionlimitresultedfromatolerancelimitsetatγ=0.95andP=0.99.Theselimit
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