药概论文 治疗CNS类疾病药物研究进展

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1、治疗CNS类疾病药物研究进展摘要：中枢神经系统（Centralnervoussystem,CNS）疾病已成为越来越常见的疾病。血脑屏障(Bloodbrainbarrier，BBB)是机体参与固有免疫的内部屏障之一，虽然能保持脑组织内环境的基本稳定，但这层屏障也阻碍了许多有潜在价值的药物进人大脑，使得用于治疗这些疾病的新药开发受到许多因素的制约]。因此，研究热点日益集中到药物如何通过血脑屏障进入脑内，随着研究的深入，治疗中枢神经类疾病不再是难事。正文：中枢神经系统（Centralnervoussystem,CNS）疾病，如阿尔茨海默病（Alzheimer'Disease，AD）、帕金森症

2、、脑癌、中风等已成为越来越常见的疾病。近几年来，随着社会老龄化的现象越来越常见，患中枢神经系统疾病的人数也逐年增加。据调查显示，每3个人中至少有1人患有CNS疾病，仅美国一年用于治疗阿尔兹海默症的费用预计将达到500亿美元，因此在未来几年中，治疗这类疾病药物市场将扩大5倍，并等同于心血管类疾病类药物，成为最大的市场之一。由于这类药物的潜在庞大市场，而且能穿过血脑屏障的治疗药物的稀少，研究和发展中枢神经系统疾病治疗药物日益成为热点。然而治疗这类疾病的新药开发却不容易，受到许多因素的制约，其中最主要的难点就是治疗药物如何通过血脑屏障发挥药效。基本上百分百的大分子药物，包括多肽、重组蛋白、单

3、克隆抗体、基于RNA干扰技术的药物、基因治疗相关药物等都无法穿越血脑屏障，且大于百分之九十八的小分子药物也无法穿越血脑屏障，目前只有百分之五的药物用于治疗这类疾病。血脑屏障（blood-brainbarrier，BBB）是机体参与固有免疫的内部屏障之一，能维持脑内环境稳定和避免有害物质入侵脑组织，虽然能阻挡病原生物和其他大分子物质由血液循环进入脑室和脑组织，将脑内代谢产物排出，对保持脑组织内环境的基本稳定、维持脑内环境的动态平衡和正常生理状态具有重要生物学意义，但是也同时阻止了药物穿越屏障进入脑内。血脑屏障主要由脑毛细血管内皮细胞（BMECs）、基膜和胶质细胞足突构成。物质透过血脑屏障

4、的方式主要有简单扩散、易化扩散、主动转运、脑特殊区域等方法。正因为使药物跨过血脑屏障进入脑组织，是药物治疗有效性的先决条件，并具有决定意义，过去人们使用的药物转运入脑的手段包括：1、绕过血脑屏障①鞘内或脑室穿刺直接给药：此法使药物不经过BBB，直接将药物注射于脑内，效果是肯定的，但由于技术操作要求较高，又容易感染，限制了其应用。②植入给药法：脑植入或植入输注装置能绕过BBB，将药物或微囊化药物传递进入特定的脑区域或扩散进入脑室系统。③经鼻给药：鼻腔与脑脊液之间存在某种联系，许多小分子和大分子药物经鼻给药后能迅速达到脑内，发挥脑靶向作用。经鼻给药后，药物到达脑脊液或脑可通过以下两种途径：

5、血液循环通过血脑屏障到达脑内；通过嗅觉区直接到达。脑脊液甚至脑内。2、透过血脑屏障改变药物的化学结构分子的脂溶性越大越容易通过简单扩散透过血脑屏障，其亲脂性基团被水解而释放出有活性药物。对药物进行化学修饰制成亲脂性前药是药化领域。3、利用高渗透性开放BBB能形成高渗压开放BBB的物质有：甘露醇、阿拉伯糖、尿素、果糖、乳酰胺、甘油等。BBB的开放及药物转运的增加主要取决于高渗溶液的浓度、注射时间和速度，并且这种开放是有时间性和可逆性的，但若高渗溶液浓度过高，则会损害大脑。4、BMECs吞饮作用的增加致BBB渗透性增强生理状态下BMECs较少吞饮，但在一定因素影响下可以得到加强。5、利用多

6、药耐药性6、血管活性物质开放BBBBMECs拥有丰富的酶系统，但缺乏收缩蛋白，所以使其通透性增加可开放血脑屏障让小分子通过。7、其他促血脑屏障开放物质致使血脑屏障开放的物质还有凝血酶、纤维蛋白溶解酶、尿激酶、胰蛋白酶、肝素、鱼精蛋白、细菌葡萄糖肽、抗菌抗体、油酸及具有芳香开窍作用的薄荷、冰片、川芎嗪等。虽然有多种方法可使药物通过血脑屏障，但一些旧的方法如经颅药物转运，或利用化学方法将水溶性小分子酯化等将因种种不足而被摒弃，新技术主要是借助处于血脑屏障上的内源性运载体，通过改变药物结构或设计药物载体等方法，使其能借助内源性转运系统穿过血脑屏障。近年来科学家在这方面已做了很多工作，也取得了

7、令人鼓舞的成果，许多新的药物转运入脑的方法发展起来。•外排运载体的抑制剂寻找能有效抑制此类外排运载体的药物成为帮助药物摄入、逆转多药耐药性的新途径。•载体介导的药物转运血液循环中的营养物质可以借助载体介导的转运系统穿过血脑屏障进入脑组织，因此若药物能设计成该类转运系统中运载体的底物，就可以与营养物质一样以相同方式被转运入脑。同时，调控载体转运系统中运载体的表达，可有助于运载体底物的药效发挥，同样可作为新药开发的一个研究方向。•受体介导的药物转运