抗菌药物研发的新进展

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1、万方数据·40·中国抗生素杂志2009年第34卷增刊中图分类号：R978文献标识码：A抗茵药物研发的新进展郑卫(福建省微生物研究所，福州350007)从上世纪磺胺类药物的成功开发为起点，以抗生素为代表的抗菌药物已经走过七十多年的辉煌历史(图1)，对人类健康和延长寿命做出了巨大的贡献。Y●-图1不同化学结构类型的抗菌药物的发展虽然抗菌药物在克服病原菌对人类的感染和威胁方面发挥了巨大的作用，但是这种矛与盾的斗争注定要伴随着人类的发展而持续。随着抗菌药物的大量使用，耐药菌不断出现，导致超级耐药菌(superbugs)如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)，耐万

2、古霉素的肠球菌(VRE)以及耐药结核分支杆菌(MDR—TB)等的出现。遗憾的是自上世纪八十年代以来，人类在与这些超级耐药菌的战斗中处在不利的局面，从图l可以看出在近20年的时间里没有一种新化学结构的抗菌药物开发上市。虽然本世纪以来分别有嗯唑烷酮类和酯肽类药物投放市场，但这些药物仍然不能满足当前快速扩大的抗耐药菌感染的需求，开发具有新作用机制的抗菌药迫在眉睫，目前有30多种抗感染药物正在研发之中，对此本文介绍如下：1阻内酰胺类文章编号：1001-868912009)suppl-0040-05B一内酰胺类抗生素在世界抗生素市场中所占的份量最大，年销售额达几十亿美元。它们主要通过与青霉素结合蛋白(P

3、BPs)共价联接来抑制细菌体内参与细胞壁骨架合成的转肽酶而起作用。B一内酰胺酶的水解开环是细菌对B一内酰胺类抗生素产生耐药的主要原因。通过化学半合成开发对B一内酰胺酶稳定的衍生物是这类抗牛素研发的一个重点。细菌也可通过诱变产生出其细胞壁外膜对B一内酰胺抗生素通透性减弱的诱变株和通过改变高分子量的PBPs从而产生对B．内酰胺类抗生素的亲合性大大减弱的诱变株。因此，发现对这些诱变菌有效的抗生素也是B一内酰胺类抗生素研发的另一个莺点。正在研发的B一内酰胺类抗生素有头孢菌素类的eeftaroline，ceftobiprole以及青霉烯类的利替培南酯，碳青霉烯类的E1010(ER-37586)和tomo

4、penem(图2)。Forest公司的eeftaroline和强生公司的cefiobiprole是新一代的注射用头孢菌素类抗生素。它们都是用于治疗革兰氏阳性耐药菌和革兰氏阴性耐药菌引起的感染的广谱抗生素。Ceflaroline正处于Ⅲ期临床试验阶段，eeftobiprole正在等待美国FDA的批准。13本田边制药的利替培南酯(fitipenemaeoxil，FC／TA-891)正在I期临床试验中，它为前药吸收型的口服药物，在体内被酯酶水解成活性体FCE-22101而发挥抗菌作用。利替培南酯抗菌谱广，特别对革兰阳性菌与厌氧菌有很强的抗菌作用，对消化球菌属细菌亦有良好抗菌作用。利替培南酯对除羟亚胺

5、头孢菌素酶Ⅱ(CxaselI)外的B一内酰胺酶稳定，包括能分解头孢呋辛与亚胺培南的广谱B一内酰胺酶，因此对产生CxaseⅡ的如绿脓杆菌之外的B一内酰胺酶产生菌都有良好的抗菌活性。郑卫：中共党员，福建省微生物研究所所长，研究员，博导。1998年获美国Temple大学化学系博士学位。现任中国药学会抗生素专业委员会委员，中国微生物学会分子微生物与牛物工程专业委员会委员，《中国抗生索杂志)、《国外医药抗生素分册》编委，全国医药创新技术市场协会副理事长等职；1998年同国后先后承担教育部留学回国人员启动项目，人事部留学回国人员科技活动择优资助项目，国家“863”，“重大新药创制”等科技项目。先后参加和承

6、担了环孢菌素、他克莫司、达托霉素、吗替麦考酚酯等重要抗生素品种的研发工作。申报多项国家和美国专利。万方数据抗菌药物研发的新进展郑卫·41·9√。／NHOH0H懈埝％HCOOHE1010(ER-37586)图2正在开发的几种B-内酰胺类抗生素的化学结构E1010(ER-37586)和tomopenem分别为日本卫才和三共开发的注射用碳青霉烯类抗生素，已分别进入I期和II临床试验，它们抗菌谱广，对MRSA有效。此外E1010对耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)，耐喹诺酮的金葡菌和绿脓杆菌均有较强作用，而tomopenem对绿脓杆菌作井j强，对肾肽酶一1稳定。2大环内酯类这类抗生素研发方面的重大进展是发

7、现了具有抗耐药菌的酮基大环内酯(ketolide)类化合物，这类抗生素具有独特的抗耐药作用机制，它能与细菌核糖体的两个部位结合从而抑制蛋白质的合成，而普通大环内酯类抗生素只能与细菌核糖体的一个部位结合，因此容易导致细菌产生耐药。第一个品种泰利霉素(telithromycin)已经成功上市，目前正在III期临床试验的有噻霉素(cethromycin，图3)。噻霉素是美国雅培(AbbottLabs)公