喹诺酮类抗菌药物的新进展.

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1、喹诺酮类抗菌药物的新进展【摘要】 喹诺酮类药物是近年发展迅速的人工合成抗菌药，具有抗菌谱广、抗菌作用长、有较长PAE、口服吸收好、组织浓度高、与其他药物之间无交叉耐药性及不良反应相对少的优点，广泛应用于临床。本文重点介绍了喹诺酮类药物的作用机制及药动学、抗菌作用特点及其分代、临床应用、主要不良反应、合并用药及药物相互作用的新进展。【关键词】 抗菌药物；喹诺酮类；新进展　　喹诺酮（quinolone）类抗菌药物是一类人工合成的抗菌药，母核为4-喹酮，最初发现于20世纪60年代，70年代发展缓慢，开发的品种少，副作用大，首先应用于

2、临床的是奈啶酸。80年代以来，喹诺酮类抗菌药物的研究发展异常迅猛，在其1、3、6、7、8位引入不同基因，即形成各种喹诺酮类药物，目前已发展到第四代产品，成为临床治疗细菌感染性疾病的常用药物［1］。1995年在名列世界处方药市场第二位的抗感染药物中，喹诺酮类药物占首位。1 喹诺酮类药物的作用机制及药动学　　1.1 作用机制 喹诺酮类药物是一种有效的核酸合成抑制剂，作用的靶酶是敏感细菌的DNA回旋酶（DNAgyrase），能与DNA回旋酶亚基A结合，通过形成药物-DNA-酶复合物而抑制酶反应，从而抑制回旋酶对DNA的断裂和再连接的

3、功能，干扰DNA超螺旋结构的解旋，阻止DNA的复制和mRNA的转录而导致细菌死亡，呈现杀菌作用，故在分类上属慢效杀菌剂。哺乳动物的细胞内也含有生物活性与细菌DNA回旋酶相似的酶，成为拓扑异构酶Ⅱ（topoisomeraseⅡ），治疗浓度的喹诺酮类对此影响小，不影响人体细胞的生长。　　1.2 药动学 氟喹诺酮类大多口服吸收良好，基本不受食物的影响，给药后1~2h内达到血药峰浓度，生物利用度高。t较长，多为3.5~7.0h，与血浆蛋白结合率低，一般为10%~37%，体内分布广泛，在肝、肾、胰、淋巴结、支气管黏膜、胆道及尿液中的浓度

4、均高于血浓度。本类少数药物通过肝脏代谢，大多数主要以原形由肾脏排泄，病人对其无耐受性。　2 喹诺酮类药物的抗菌作用特点及其分类　　2.1 喹诺酮类药物的共同特点 抗菌谱广、抗菌作用强大，具有较长的抗菌后效应（PAE），即使血药浓度已降低到检测下限，仍在2~6h内对某些细菌具有明显的抑制作用，口服吸收好，组织浓度高，不良反应少，对大多数需氧革兰阴性菌具有良好的抗菌活性，对革兰阳性需氧菌的作用增强，对厌氧菌、分枝杆菌、军团菌、衣原体也有良好的作用，某些品种对铜绿假单孢菌活性增强，对具有多重耐药性菌株也有较强的抗菌活性。更为可喜的是

5、，喹诺酮类不但自身很少产生耐药性，而且与其他多种抗菌药物之间也没有交叉耐药性，有利于其他抗生素联合用药。　　2.2 喹诺酮类药物按发明先后及其抗菌性能的不同分为四代 第一代喹诺酮类产品抗菌谱窄，仅对大肠埃希菌、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属的部分菌株有中等抗菌活性。代表药物有：奈啶酸和吡咯酸，因其口服难吸收，疗效不佳，不良反应多，现已完全淘汰。第二代喹诺酮类药物为吡哌酸（PPA）、新恶酸、甲氧恶喹酸等，属非氟喹诺酮类药物，较第一代抗菌谱有所扩大，对革兰阴性菌的作用较第一代强，对革兰阳性菌和部分绿脓杆菌有一定的作用，因其口服血浆

6、蛋白结合率高，体内不被代谢，尿液中浓度高，不能有效治疗全身感染，因而主要用于治疗尿路感染和肠道感染。由于不良反应仍较多，故目前除PPA偶用外，其他也已淘汰。第三代喹诺酮类药物为6-氟-7-哌嗪-4-喹酮类，分子中均含氟原子，故称氟喹诺酮类。于20世纪80年代问世，不仅抗菌活性大为提高，而且抗菌谱扩大到金葡菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌、肠球菌等革兰阳性菌、衣原体、支原体、军团菌及结核杆菌，对革兰阴性菌疗效更佳，综合临床疗效已相似，甚至优于第三代头孢菌素，广泛地应用于临床［2］。主要品种有：氟哌酸、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、培

7、氟沙星、恩诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星、托氟沙星、加替沙星、司帕沙星等。第四代喹诺酮类药物，如克林沙星、莫西沙星、吉米沙星等，其特征与前三代相比，在抗菌活性、抗菌范围、药动学性质和血浆半衰期上都明显改变，C-7位上的氮双环结构，既保留了前三代抗革兰阴性菌的活性，又明显增加了抗革兰阳性菌的活性，对军团菌、支原体、衣原体及铜绿假单孢菌均显示出较强的作用。8-甲氧基的引入提高了对厌氧菌的抗菌活性，在对抗厌氧菌感染上显示出良好的疗效。与前三代比较，其药动学性质更趋良好，临床适用范围广，临床疗效甚至超过β-内酰胺类抗生素［3］。　　3 喹

8、诺酮类药物的临床应用　　第一代喹诺酮类抗菌药物因其仅对革兰阴性杆菌有效，口服难吸收，疗效不佳，不良反应又多，现已完全淘汰；第二代喹诺酮类药物除偶用PPA治疗敏感菌引起的尿路感染和肠道感染外，也已基本淘汰。目前临床主要应用抗菌活性强、毒性低的第三代氟喹诺酮类药物。　　3.1 泌