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《从三维到五维定量构效关系QSAR的研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。
1、中 国 药 科 大 学 学 报586JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2003,34(6):586～591·综 述·从三维到五维:定量构效关系(QSAR)的研究进展①李敏勇,夏 霖(中国药科大学药物化学教研室,南京210009)【摘 要】本文综述了近年来定量构效关系的最新发展,重点介绍了从三维定量构效关系至五维定量构效关系的各种方法及应用,并就计算机辅助分子设计中,定量构效关系所涉及的分子重叠和构象选择问题进行了初步讨论。【关键词】 定量构效关系;比较分子场
2、分析法;偏最小二乘法;进展【中图分类号】 R914 【文献标识码】 A 【文章编号】 100025048(2003)0620586206QSAR的优势在于可以克服传统2D2QSAR的局限性,并且1 前 言可以直观地显现计算结果。分子形状分析后,又陆续出现[2]由于计算机软件、硬件的迅速发展,特别是80年代以了许多3D2QSAR方法,如Apex23D,距离几何学方法(Dis2[3]来计算机图型工作站(如HP、SGI、SUN)的出现,为人们处理tanceGeometry,DG),比较分子场分析法(C
3、omparative[4]药物与受体的结构及药物与受体的相互作用提供了很好的MolecularFieldAnalysis,CoMFA)等。其中,在3D2QSAR中平台。人们可以利用这些新方法应用于计算机辅助药物设最重要的进展是1988年Crameretal提出的比较分子场分[4]计,并出现了新的计算机辅助药物设计方法,如3D2QSAR,析法(CoMFA)。CoMFA的成功在于其将分子生物活性与及3D数据库搜索方法、分子对接方法等。这些方法为新其静电场和立体场联系起来,有关CoMFA的综述较多,本药设
4、计,特别是先导化合物的发现起了重要作用,并有了许文不再重复。多成功的例子。这说明了计算机辅助药物设计已经进入实尽管CoMFA取得了巨大的成功,它仍然存在缺陷。众用化时代,其重要性已经被药物化学家所逐步认识。所周知,在构建CoMFA模型中最关键,也是最棘手问题就为了更好认识和利用这些研究成果,本文重点综述了是分子的排列问题(Alignment),即分子与受体位点结合的近两年来从三维到五维QSAR的最新发展和应用。方向。在这一关键步骤中,任何小误差都将导致计算结果的不理想。为了避免该问题的产生,人们陆续
5、引入了许多23D2QSAR[5][6][7][8]新的变元,如CoMMA、EVA、MS2WHIM、CoMSIA、[9][10][11][12][13]所谓定量构效关系,是指将化合物的结构参数和其生GRIND、LIV、CoSA、EEVA、CoRSA等等,这些变物活性数据以一定的等式相联系起来的定量关系,自上世元都与分子排列方向无关;并且,除了CoMFA场(静电场和[14]纪Hansch、Fujita和Free、Wilson分别发现了两种不同表达方立体场),人们还陆续引入了许多新场,如HINT和[15]
6、[16]式的二维定量构效关系以来,已帮助我们深刻了解药物2受MLP软件中的疏水场;GRID软件中的氢键场;极性[17][18]体结合作用方式,并在此基础上发现了一些药物。但是,传场;E2state场;分子轨道场(如HOMO和LUMO)和去[19]统的2D2QSAR方法有许多局限性,其中最主要的就是在研溶剂化自由能场,等等。究新化合物,或新取代基的定量构效关系时,很难找到相对此外,由于CoMFA计算过程中存在许多变量,为了减应的量化参数;以及在设计合成由2D2QSAR预测高活性的少在回归过程中的变量数
7、以提高计算速度,我们可采用如[20][21][22]化合物时,必须具有相当的物理有机化学、量子化学、计算GOLPE、Cho区域选择、Norinder区域选择、IVS2[23]化学等方面的知识;2D2QSAR结果很难以图像的方式直观PLS等新的变量选择方法。显示出来。自CoMFA出现以后,近年来人们又陆续提出了许多新1980年Hopfinger等将分子形状与QSAR结合起来,提的3D2QSAR方法:出了第一种3D2QSAR方法,分子形状分析法(Molecular1995年Ortiz等人提出了比较结合能
8、分析法(Compara2[1][24]ShapeAnalysis,MSA),从而揭开了3DQSAR的序幕。3D2tiveBindingEnergy,COMBINE),用以构建配体2生物大分①【收稿日期】 2003201224 【3通讯作者】 Tel:025283271440E2mail:phenopro@cpu.edu.cn【基金项目】 国家高技术研究发展计划(863计划)资助项目(No.2002AA2Z3118)©1995-2005TsinghuaTongfang
